OPG/oplosbare RANKL (sRANKL) en botmineraaldichtheid bij primaire hyperparathyreoïdie

Studie achtergrond en grondgedachte

Receptoractivator van nucleaire factor-KB (RANK), RANK-ligand (RANKL) en zijn lokaasreceptor osteoprotegerine (OPG) spelen een sleutelrol bij het reguleren van de botomzetting. Ze zijn betrokken bij het mechanisme van "overspraak" tussen osteoblasten en osteoclasten. Na binding met RANK veroorzaakt RANKL botverlies, terwijl OPG RANKL-RANK-interactie voorkomt en de botmassa en -sterkte verhoogt. De expressie van RANKL is aangetroffen op het oppervlak van veel celtypen, waaronder cellen van de osteoblastlijn, osteocyten, geactiveerde T-cellen en vasculaire endotheelcellen. RANK is een celgebonden receptor voor RANKL. De expressie ervan is voornamelijk gedetecteerd op cellen van de macrofaag/monocytische lijn, inclusief pre-osteoclastische cellen. OPG wordt geproduceerd en uitgescheiden door veel verschillende celtypen, waaronder osteoblasten en vasculaire cellen. Het OPG/RANKL/RANK-systeem wordt gereguleerd door vele hormonen en cytokines waarvan parathormoon (PTH) een van de belangrijkste is.

Primaire hyperparathyreoïdie (PHPT) wordt gekenmerkt door aanhoudende secretie van PTH uit de bijschildklieren, die buitensporig in verhouding staat tot de calciumspiegels. Dit leidt tot verbeterde botomzetting, voornamelijk resorptie, resulterend in lage botmassa, hypercalciëmie, hypercalciurie en hypofosfatemie. Succesvolle parathyreoïdectomie (PTX) keert deze pathologische aandoeningen om en is de voorkeursbehandeling in PHPT. Als alternatief kan de botziekte in PHPT farmacologisch worden behandeld door bisfosfonaten te gebruiken die de botomzetting kunnen verminderen. Het mechanisme waarmee PTH zijn effecten in bot uitoefent en het mechanisme van botverlies in PHPT bij mensen zijn niet volledig verklaard. PHPT met verbeterde PTH lijkt een geschikt model om mogelijke relaties tussen PTH, OPG en RANKL te observeren.

Studie doelstellingen

Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de serum-osteoprotegerine/sRANKL-ratio (oplosbare RANKL) bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie die behandeld zullen worden met parathyroïdectomie of met alendronaat.

Secundaire doelstellingen zijn:

• Om het effect van parathyroïdectomie of behandeling met alendronaat op botmineraaldichtheid (BMD) te vergelijken;
• Vergelijken van het effect van parathyroïdectomie of behandeling met alendronaat op de PTH-serumconcentratie en andere biochemische indices van PHPT.

Proefpersonen en controlegroep

De proefpersonen (ten minste 50) zullen worden gerekruteerd uit patiënten met de diagnose primaire hyperparathyreoïdie tijdens hun opname in de afdeling Endocrinologie van de medische universiteit van Wroclaw. Alvorens ze in het onderzoek op te nemen, zullen ze grondig worden onderzocht, zowel wat betreft de symptomen van PHPT als andere ziekten, met name andere hormonale stoornissen, lever- en nierfunctie tijdens ziekenhuisopname.

Patiënten met symptomatische ziekte of deze die aan de criteria voor chirurgie voldoen, zullen worden voorgesteld om een ​​selectieve PTX te ondergaan. Chirurgiecriteria zijn over het algemeen als volgt: een serumcalciumconcentratie >1,0 mg/dL boven de bovengrens van normaal, creatinineklaring <60 ml/min, BMD >2,5 standaarddeviatie onder standaardreferentiewaarden voor op geslacht afgestemde piekbotmassa op elke plaats (T-score <-2,5), leeftijd <50 jaar.

Patiënten die eerder een niet-geslaagde parathyroïdectomie hebben ondergaan, die niet voldoen aan de criteria voor een operatie of die niet geschikt of onwillig zijn om PTX te ondergaan, zullen worden behandeld met alendronaat.

De controlegroep zal bestaan ​​uit over het algemeen gezonde vrijwilligers (minstens 50) die overeenkomen met de leeftijd, het geslacht en de body mass index (BMI) van de patiënten met PHPT. Ze mogen geen botziekte hebben of medicijnen gebruiken die de BMD- en PTH- of calciumspiegels kunnen beïnvloeden. Gezonde mensen zullen als controles worden gebruikt omdat voor veel onderzochte parameters de normen voor concentraties in serum niet zijn vastgesteld.

Alle proefpersonen ondertekenen het formulier voor geïnformeerde toestemming voordat ze aan de studie beginnen. Proefpersonen hebben het recht om zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek, onverminderd hun toekomstige medische zorg door de arts of in de instelling.

Leerprotocool

Patiënten bij wie primaire hyperparathyreoïdie is vastgesteld, zijn bestemd voor PTX (zoals hierboven) of voor behandeling met alendronaat (Sedron 70 mg eenmaal per week oraal ingenomen) gedurende één jaar. Van de PTX-groep zullen alleen patiënten na een succesvolle parathyroïdectomie worden opgevolgd gedurende de volgende 12 maanden van het onderzoek.

Alle proefpersonen krijgen minstens 4 bezoeken: voor en na maand 3, 6 en 12 tijdens de behandeling met alendronaat of na PTX.

BMD op de lumbale wervelkolom (LS), femurhals (FN), distale derde (F-D) en ultradistale (F-UD) plaatsen van de onderarm en van het totale lichaam (T) zal worden gemeten door middel van dual-energy X-ray absorptiometrie (DXA) om de zes maanden.

Nuchtere bloedmonsters en 24-uurs urinemonsters zullen worden afgenomen voor en na 3, 6 en 12 maanden onderzoek.

Bij de controlegroep wordt eenmalig bloed-, urine- en BMD-onderzoek uitgevoerd zoals bij de PHPT-groep.

Opgeloste stoffen in serum en urine (calcium, fosfaat, creatinine), PTH en alkalische fosfatase (ALP) zullen worden getest in verse monsters. Bovendien zullen serummonsters worden bewaard bij -70°C voordat verdere hormoon- en cytokineschattingen worden uitgevoerd. De laboratoriumevaluaties omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

• 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D)
• 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D)
• Alkalische fosfatase (ALP)
• Calcium
• Creatinine
• C-terminaal telopeptide van type I collageen (ICTP)
• Interleukine -18
• Interleukine-1 beta
• Interleukine-6
• Osteocalcine (OC)
• Osteoprotegerine (OPG)
• Parathormoon (PTH)
• Fosfaat
• Oplosbare RANKL (receptoractivator van nucleaire factor-KB-ligand)
• Totale proteïne
• Groeifactor-bèta (TGF-β) transformeren
• Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α)

De juistheid en volledigheid van de gegevens wordt gecontroleerd door geregistreerde gegevens te vergelijken met medische dossiers en papieren casusrapportformulieren.

Veiligheidsbeoordelingen

Veiligheidsbeoordelingen zullen gebaseerd zijn op:

• klinische bijwerkingen gemeld door de proefpersoon of waargenomen door de onderzoeker, inclusief lichamelijk onderzoek bij alle studiebezoeken;
• halfjaarlijks echografisch onderzoek van de buik;
• laboratoriumevaluatie van serumcalcium, fosfaat, creatinine bij elk bezoek;
• serumzwangerschapstest, indien van toepassing, bij elk bezoek;
• regelmatig telefonisch contact met studiepersoneel.

Naleving van de behandeling

Als een patiënt Sedron-toediening mist, moet hij het medicijn de volgende dag 's morgens en de volgende dosis na een week innemen.

statistische analyse

De gegevens worden geanalyseerd met behulp van Statistica 10 (StatSoft Inc.). Categorische gegevens worden weergegeven met absolute en relatieve frequenties (n en %). Continue gegevens worden samengevat op basis van het gemiddelde, de mediaan, de standaarddeviatie, het minimum en het maximum. De paarsgewijze verwijdering wordt gebruikt voor ontbrekende gegevens. De statistische significantie van verschillen tussen gepaarde gegevens wordt berekend met behulp van Wilcoxons ondertekende rangschikkingstest. De Mann-Whitney U-test zal worden gebruikt om waarden tussen verschillende steekproefgroepen te vergelijken. Correlatiecoëfficiënten worden bepaald met behulp van Spearman's rangcorrelatie. De resultaten worden gepresenteerd als het gemiddelde ± standaarddeviatie. Statistische significantie wordt gedefinieerd als p<0,05