OPG/RANKL solúvel (sRANKL) e densidade mineral óssea no hiperparatireoidismo primário

Antecedentes e justificativa do estudo

O ativador do receptor do fator nuclear κB (RANK), o ligante RANK (RANKL) e seu receptor chamariz osteoprotegerina (OPG) desempenham papéis fundamentais na regulação da remodelação óssea. Eles estão envolvidos no mecanismo de "crosstalk" entre osteoblastos e osteoclastos. Após a ligação com o RANK, o RANKL induz a perda óssea, enquanto o OPG impede a interação RANKL-RANK e aumenta a massa e a força óssea. A expressão de RANKL foi encontrada na superfície de muitos tipos de células, incluindo células da linhagem osteoblástica, osteócitos, células T ativadas e células endoteliais vasculares. RANK é um receptor ligado à célula para RANKL. Sua expressão tem sido detectada principalmente em células da linhagem macrófago/monocítica, incluindo células pré-osteoclásticas. A OPG é produzida e secretada por muitos tipos diferentes de células, incluindo osteoblastos e células vasculares. O sistema OPG/RANKL/RANK é regulado por vários hormônios e citocinas, dentre os quais o paratormônio (PTH) é um dos mais importantes.

O hiperparatireoidismo primário (HPTP) é caracterizado pela secreção sustentada de PTH pelas glândulas paratireoides, excessivamente desproporcional aos níveis de cálcio. Isso leva a uma renovação óssea aumentada, predominantemente reabsorção, resultando em baixa massa óssea, hipercalcemia, hipercalciúria e hipofosfatemia. A paratireoidectomia (PTX) bem-sucedida reverte essas condições patológicas e é o tratamento de escolha no HPTP. Alternativamente, a doença óssea no PHPT pode ser tratada farmacologicamente usando bisfosfonatos que são capazes de diminuir a remodelação óssea. O mecanismo pelo qual o PTH exerce seus efeitos no osso e o mecanismo de perda óssea no PHPT em humanos não foram totalmente explicados. O PHPT com PTH aumentado parece ser um modelo adequado para observar possíveis relações entre PTH, OPG e RANKL.

Objetivos do estudo

O objetivo primário deste estudo é investigar a relação sérica Osteoprotegerina/sRANKL (RANKL solúvel) em pacientes com hiperparatireoidismo primário que serão tratados com paratireoidectomia ou com alendronato

Os objetivos secundários são:

• Comparar o efeito da paratireoidectomia ou tratamento com alendronato na densidade mineral óssea (DMO);
• Comparar o efeito da paratireoidectomia ou tratamento com alendronato na concentração sérica de PTH e outros índices bioquímicos de HPTP.

Sujeitos e grupo de controle

Os indivíduos (pelo menos 50) serão recrutados entre os pacientes diagnosticados com hiperparatireoidismo primário enquanto hospitalizados no Departamento de Endocrinologia da Wroclaw Medical University. Antes de incluí-los na pesquisa, eles serão minuciosamente investigados tanto em termos de sintomas de HPTP quanto de outras doenças, em particular outros distúrbios hormonais, função hepática e renal durante a internação.

Pacientes com doença sintomática ou que preencham os critérios cirúrgicos serão submetidos a uma PTX seletiva. Os critérios cirúrgicos são geralmente os seguintes: concentração sérica de cálcio >1,0 mg/dL acima do limite superior do normal, depuração de creatinina <60 mL/min, DMO >2,5 desvio padrão abaixo dos valores de referência padrão para pico de massa óssea correspondente ao sexo em qualquer local (T-score <-2,5), idade <50 anos.

Os pacientes que foram submetidos a paratireoidectomia sem sucesso, que não preenchem os critérios para cirurgia ou são inadequados ou não desejam se submeter à PTX, serão tratados com alendronato.

O grupo controle será composto por voluntários geralmente saudáveis ​​(pelo menos 50) correspondentes à idade, sexo e índice de massa corporal (IMC) dos pacientes com HPTP. Eles não devem sofrer de doenças ósseas ou usar medicamentos que possam afetar a DMO e os níveis de PTH ou cálcio. Pessoas saudáveis ​​serão usadas como controles porque para muitos parâmetros examinados os padrões de concentração no soro não são estabelecidos.

Todos os indivíduos assinarão o formulário de consentimento informado antes de entrar no estudo. Os sujeitos terão o direito de desistir do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo, sem prejuízo de seu futuro atendimento médico pelo médico ou na instituição.

Protocolo de estudo

Os pacientes diagnosticados com hiperparatireoidismo primário serão destinados à PTX (como acima) ou ao tratamento com alendronato (Sedron 70 mg uma vez por semana via oral) por um ano. Do grupo PTX, apenas os pacientes após paratireoidectomia bem-sucedida serão acompanhados durante os próximos 12 meses de estudo.

Todos os indivíduos terão pelo menos 4 visitas: antes e depois do mês 3, 6 e 12 durante o tratamento com alendronato ou após PTX.

A DMO na coluna lombar (LS), colo do fêmur (FN), terço distal (F-D) e ultradistal (F-UD) locais do antebraço e do corpo total (T) será medida por raio-X de dupla energia absorciometria (DXA) a cada seis meses.

Amostras de sangue em jejum, bem como amostras de urina de 24 horas serão coletadas antes e após 3, 6 e 12 meses de estudo.

No grupo controle, o exame de sangue, urina e DMO, como no grupo PHPPT, será realizado uma vez.

Solutos séricos e urinários (cálcio, fosfato, creatinina) PTH e fosfatase alcalina (ALP) serão analisados ​​em amostras frescas. Além disso, as amostras de soro serão preservadas a -70°C antes de mais estimativas de hormônios e citocinas. As avaliações laboratoriais incluirão, mas não se limitarão a:

• 1,25-di-hidroxivitamina D (1,25(OH)2D)
• 25-hidroxivitamina D (25(OH)D)
• Fosfatase alcalina (ALP)
• Cálcio
• Creatinina
• Telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I (ICTP)
• Interleucina -18
• Interleucina-1 beta
• Interleucina-6
• Osteocalcina (OC)
• Osteoprotegerina (OPG)
• Paratormônio (PTH)
• Fosfato
• RANKL solúvel (ativador do receptor do ligante do fator nuclear-κB)
• Proteína total
• Fator de crescimento transformador beta (TGF-β)
• Fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α)

A precisão e integridade dos dados serão verificadas comparando os dados registrados com registros médicos e formulários de relatório de caso em papel.

Avaliações de segurança

As avaliações de segurança serão baseadas em:

• eventos adversos clínicos relatados pelo sujeito ou observados pelo investigador, incluindo exame físico em todas as visitas do estudo;
• exame de ultrassonografia abdominal a cada seis meses;
• avaliação laboratorial de cálcio sérico, fosfato, creatinina a cada consulta;
• teste de gravidez sérico, se aplicável, feito a cada consulta;
• contato telefônico regular com a equipe do estudo.

Cumprimento do tratamento

Se um paciente perder a administração de Sedron, ele deve tomar o medicamento no dia seguinte pela manhã e a próxima dose após uma semana.

Análise estatística

Os dados serão analisados ​​usando Statistica 10 (StatSoft Inc.). Os dados categóricos serão apresentados por frequências absolutas e relativas (n e %). Os dados contínuos serão resumidos pela média, mediana, desvio padrão, mínimo e máximo. A exclusão pairwise será usada para dados ausentes. A significância estatística das diferenças entre os dados pareados será calculada usando o teste de posto sinalizado de Wilcoxon. O teste U de Mann-Whitney será utilizado para comparar valores entre diferentes grupos amostrais. Os coeficientes de correlação serão determinados usando a correlação de postos de Spearman. Os resultados serão apresentados como média ± desvio padrão. A significância estatística é definida como p<0,05