원발성 부갑상샘기능항진증에서 OPG/Soluble RANKL(sRANKL)과 골밀도

연구 배경 및 이론적 근거

핵 인자-κB(RANK), RANK 리간드(RANKL) 및 유인 수용체 오스테오프로테게린(OPG)의 수용체 활성인자는 뼈 회전율을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 이들은 조골세포와 파골세포 사이의 "혼선" 메커니즘에 관여합니다. RANK와 결합한 후 RANKL은 골 손실을 유도하는 반면 OPG는 RANKL-RANK 상호 작용을 방지하고 골량과 강도를 증가시킵니다. RANKL의 발현은 골아세포 계통의 세포, 골세포, 활성화된 T 세포 및 혈관 내피 세포를 포함하는 많은 세포 유형의 표면에서 발견되었습니다. RANK는 RANKL에 대한 세포 결합 수용체입니다. 그 발현은 파골전 세포를 포함한 대식세포/단핵구 계통의 세포에서 주로 검출되었습니다. OPG는 골아세포 및 혈관 세포를 포함하는 많은 상이한 세포 유형에 의해 생성되고 분비된다. OPG/RANKL/RANK 시스템은 많은 호르몬과 사이토카인에 의해 조절되며 그 중 파라토르몬(PTH)이 가장 중요한 것 중 하나입니다.

원발성 부갑상선기능항진증(PHPT)은 부갑상선에서 부갑상선호르몬이 지속적으로 분비되는 것이 특징이며, 이는 칼슘 수치에 과도하게 불균형합니다. 이로 인해 뼈 회전율이 증가하고 주로 재흡수되어 낮은 골량, 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증 및 저인산혈증이 발생합니다. 성공적인 부갑상선 절제술(PTX)은 이러한 병리학적 상태를 역전시키고 PHPT에서 선택하는 치료법입니다. 대안적으로, PHPT의 뼈 질환은 뼈 회전율을 감소시킬 수 있는 비스포스포네이트를 사용하여 약리학적으로 치료할 수 있습니다. PTH가 뼈에 영향을 미치는 메커니즘과 인간의 PHPT에서 뼈 손실 메커니즘은 완전히 설명되지 않았습니다. PTH가 강화된 PHPT는 PTH, OPG 및 RANKL 간의 가능한 관계를 관찰하기에 적합한 모델인 것 같습니다.

연구 목표

이 연구의 1차 목적은 부갑상선 절제술 또는 알렌드로네이트로 치료할 원발성 부갑상샘기능항진증 환자의 혈청 Osteoprotegerin/sRANKL(가용성 RANKL) 비율을 조사하는 것입니다.

보조 목표는 다음과 같습니다.

• 부갑상선 절제술 또는 알렌드로네이트 치료가 골밀도(BMD)에 미치는 영향을 비교하기 위해;
• 부갑상선 절제술 또는 알렌드로네이트 치료가 PTH 혈청 농도 및 PHPT의 다른 생화학적 지표에 미치는 영향을 비교합니다.

피험자 및 대조군

대상자(50명 이상)는 Wroclaw 의과대학 내분비내과에 입원 중 원발성 부갑상선기능항진증으로 진단받은 환자 중에서 모집한다. 연구에 포함시키기 전에 그들은 PHPT 및 기타 질병, 특히 다른 호르몬 장애, 입원 중 간 및 신장 기능의 측면에서 철저히 조사될 것입니다.

증상이 있거나 수술 기준을 충족하는 환자는 선택적 PTX를 받도록 제안됩니다. 수술 기준은 일반적으로 다음과 같습니다: 혈청 칼슘 농도가 정상 상한보다 >1.0 mg/dL 이상, 크레아티닌 청소율 <60 mL/min, BMD >2.5 표준 편차가 모든 부위의 성별 일치 최고 골질량에 대한 표준 참조 값 미만 (T-점수 <-2.5), 연령 <50세.

이전에 실패한 부갑상선 절제술을 받은 환자, 수술 기준을 충족하지 못하거나 PTX를 받는 것이 부적절하거나 원하지 않는 환자는 알렌드로네이트로 치료할 것입니다.

대조군은 PHPT 환자의 연령, 성별 및 체질량 지수(BMI)에 해당하는 일반적으로 건강한 지원자(최소 50명)로 구성됩니다. 뼈 질환을 앓거나 BMD 및 PTH 또는 칼슘 수치에 영향을 줄 수 있는 약물을 사용해서는 안 됩니다. 건강한 사람을 대조군으로 사용할 것입니다. 많은 검사 매개변수에 대해 혈청 내 농도 표준이 설정되어 있지 않기 때문입니다.

모든 피험자는 연구에 들어가기 전에 정보에 입각한 동의서에 서명합니다. 피험자는 의사나 기관에서 향후 치료를 받는 데 영향을 미치지 않고 어떤 이유로든 언제든지 연구를 철회할 권리가 있습니다.

연구 프로토콜

원발성 부갑상선기능항진증으로 진단받은 환자는 1년 동안 PTX(위와 같이) 또는 알렌드로네이트(주 1회 경구 복용하는 세드론 70mg) 치료를 받게 됩니다. 성공적인 부갑상선 절제술 후 PTX 그룹의 환자만 향후 12개월의 연구 기간 동안 추적 관찰됩니다.

모든 피험자는 알렌드로네이트 치료 중 또는 PTX 후 3, 6, 12개월 전후에 최소 4회 방문합니다.

요추(LS), 대퇴골 경부(FN), 전완 및 전신(T)의 원위 1/3(F-D) 및 초원위(F-UD) 부위의 BMD는 이중 에너지 X선으로 측정됩니다. 6개월마다 흡광측정법(DXA).

3, 6, 12개월 연구 전후에 공복 혈액 샘플과 24시간 소변 샘플을 채취합니다.

대조군에서는 PHPT군과 같이 혈액, 소변, 골밀도 검사를 1회 실시한다.

혈청 및 요중 용질(칼슘, 인산염, 크레아티닌) PTH 및 알칼리성 포스파타제(ALP)는 신선한 샘플에서 분석됩니다. 추가로 혈청 샘플은 추가 호르몬 및 사이토카인 추정 전에 -70°C에서 보존됩니다. 실험실 평가에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.

• 1,25-디하이드록시비타민 D(1,25(OH)2D)
• 25-하이드록시비타민 D(25(OH)D)
• 알칼리성 포스파타제(ALP)
• 칼슘
• 크레아티닌
• I형 콜라겐의 C-말단 텔로펩티드(ICTP)
• 인터루킨 -18
• 인터루킨-1 베타
• 인터루킨-6
• 오스테오칼신(OC)
• 오스테오프로테게린(OPG)
• 파라토르몬(PTH)
• 인산염
• 용해성 RANKL(핵 인자-κB 리간드의 수용체 활성제)
• 총 단백질
• 형질전환 성장 인자-베타(TGF-β)
• 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)

등록된 데이터를 의무기록 및 종이 증례보고 양식과 비교하여 데이터의 정확성과 완전성을 검증합니다.

안전성 평가

안전성 평가는 다음을 기반으로 합니다.

• 모든 연구 방문에서 신체 검사를 포함하여 피험자가 보고했거나 조사자가 관찰한 임상 부작용;
• 6개월마다 복부 초음파 검사;
• 방문할 때마다 혈청 칼슘, 인산염, 크레아티닌의 실험실 평가;
• 혈청 임신 검사(해당되는 경우)는 모든 방문 시 수행됩니다.
• 연구 직원과의 정기적인 전화 연락.

치료 준수

환자가 세드론 투여를 놓친 경우 다음날 아침에 약을 복용하고 1주일 후에 다음 복용량을 복용해야 합니다.

통계 분석

데이터는 Statistica 10(StatSoft Inc.)을 사용하여 분석됩니다. 범주형 데이터는 절대 및 상대 빈도(n 및 %)로 표시됩니다. 연속 데이터는 평균, 중앙값, 표준 편차, 최소값 및 최대값으로 요약됩니다. 쌍별 삭제는 누락된 데이터에 사용됩니다. 페어링된 데이터 간의 차이의 통계적 유의성은 Wilcoxon의 부호 순위 테스트를 사용하여 계산됩니다. Mann-Whitney U 테스트는 서로 다른 샘플 그룹 간의 값을 비교하는 데 사용됩니다. 상관 계수는 Spearman의 순위 상관을 사용하여 결정됩니다. 결과는 평균 ± 표준 편차로 표시됩니다. 통계적 유의성은 p<0.05로 정의됩니다.