OPG/oppløselig RANKL (sRANKL) og beinmineraltetthet ved primær hyperparathyroidisme

Studiebakgrunn og begrunnelse

Reseptoraktivator av nukleær faktor-KB (RANK), RANK-ligand (RANKL) og dens lokkereseptor osteoprotegerin (OPG) spiller nøkkelroller i å regulere beinomsetning. De er involvert i mekanismen for "krysstale" mellom osteoblaster og osteoklaster. Etter binding med RANK induserer RANKL bentap, mens OPG forhindrer RANKL-RANK-interaksjon og øker beinmasse og styrke. Uttrykket av RANKL er funnet på overflaten av mange celletyper, inkludert celler fra osteoblastlinjen, osteocytter, aktiverte T-celler og vaskulære endotelceller. RANK er en cellebundet reseptor for RANKL. Dets uttrykk er hovedsakelig påvist på celler av makrofag/monocytisk avstamning, inkludert pre-osteoklastiske celler. OPG produseres og skilles ut av mange forskjellige celletyper inkludert osteoblaster og vaskulære celler. OPG/RANKL/RANK-systemet reguleres av mange hormoner og cytokiner, hvorav parathormon (PTH) er et av de viktigste.

Primær hyperparatyreoidisme (PHPT) er karakterisert ved vedvarende sekresjon av PTH fra biskjoldbruskkjertlene som er overdrevent uforholdsmessig med kalsiumnivået. Dette fører til økt beinomsetning, hovedsakelig resorpsjon, som resulterer i lav benmasse, hyperkalsemi, hyperkalsiuri og hypofosfatemi. Vellykket paratyreoidektomi (PTX) reverserer disse patologiske tilstandene og er den foretrukne behandlingen ved PHPT. Alternativt kan bensykdommen i PHPT behandles farmakologisk ved å bruke bisfosfonater som er i stand til å redusere beinomsetningen. Mekanismen som PTH utøver sin effekt i bein og mekanismen for bentap i PHPT hos mennesker er ikke fullstendig forklart. PHPT med forbedret PTH ser ut til å være en passende modell for å observere mulige sammenhenger mellom PTH, OPG og RANKL.

Studiemål

Hovedmålet med denne studien er å undersøke serum Osteoprotegerin/sRANKL (løselig RANKL)-forholdet hos pasienter med primær hyperparatyreose som vil bli behandlet med paratyreoidektomi eller med alendronat

Sekundære mål er:

• For å sammenligne effekten av parathyreoidektomi eller behandling med alendronat på beinmineraltetthet (BMD);
• For å sammenligne effekten av paratyreoidektomi eller behandling med alendronat på PTH-serumkonsentrasjon og andre biokjemiske indekser av PHPT.

Emner og kontrollgruppe

Forsøkspersonene (minst 50) vil bli rekruttert blant pasienter diagnostisert med primær hyperparathyroidisme mens de er innlagt på sykehus ved Institutt for endokrinologi ved Wroclaw Medical University. Før de inkluderes i forskningen vil de bli grundig undersøkt både når det gjelder symptomer på PHPT og andre sykdommer, spesielt andre hormonforstyrrelser, lever- og nyrefunksjon under sykehusinnleggelse.

Pasienter med symptomatisk sykdom eller dette som oppfyller operasjonskriterier vil bli foreslått å gjennomgå en selektiv PTX. Kirurgikriterier er generelt som følger: en serumkalsiumkonsentrasjon >1,0 mg/dL over den øvre grensen for normal, kreatininclearance <60 ml/min, BMD >2,5 standardavvik under standard referanseverdier for kjønnsmatchet toppbenmasse på ethvert sted (T-score <-2,5), alder <50 år.

Pasienter som har gjennomgått tidligere mislykket paratyreoidektomi, som ikke oppfyller kriteriene for operasjon eller er uegnet eller uvillig til PTX vil bli behandlet med alendronat.

Kontrollgruppen vil bestå av generelt friske frivillige (minst 50) tilsvarende alder, kjønn og kroppsmasseindeks (BMI) til pasientene med PHPT. De bør ikke lide av beinsykdom eller bruke medisiner som kan påvirke BMD og PTH eller kalsiumnivåer. Friske mennesker vil bli brukt som kontroller fordi for mange undersøkte parametere er standardene for konsentrasjoner i serum ikke etablert.

Alle forsøkspersoner vil signere skjemaet for informert samtykke før de går inn i studiet. Forsøkspersonene vil ha rett til å trekke seg fra studien når som helst og av hvilken som helst grunn uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling av legen eller ved institusjonen.

Studieprotokoll

Pasienter diagnostisert med primær hyperparatyreoidisme vil være bestemt til PTX (som ovenfor) eller behandling med alendronat (Sedron 70 mg en gang i uken tatt oralt) i ett år. Fra PTX-gruppen vil kun pasienter etter vellykket paratyreoidektomi bli fulgt opp i løpet av de neste 12 månedene av studien.

Alle forsøkspersoner vil ha minst 4 besøk: før og etter måned 3, 6 og 12 under behandling med alendronat eller etter PTX.

BMD ved lumbalcolumna (LS), femoral neck (FN), distale tredje (F-D) og ultradistal (F-UD) steder i underarmen og hele kroppen (T) vil bli målt med dobbeltenergirøntgen. absorptiometri (DXA) hver sjette måned.

Fastende blodprøver samt 24-timers urinprøver vil bli tatt før og etter 3, 6 og 12 måneders studier.

I kontrollgruppen vil det bli utført blod, urin og BMD-undersøkelse som i PHPT-gruppen én gang.

Serum og urinløse stoffer (kalsium, fosfat, kreatinin) PTH og alkalisk fosfatase (ALP) vil bli analysert i ferske prøver. I tillegg vil serumprøver bli konservert ved -70°C før ytterligere hormon- og cytokinestimeringer. Laboratorieevalueringene vil inkludere, men ikke begrenset til:

• 1,25-dihydroksyvitamin D (1,25(OH)2D)
• 25-hydroksyvitamin D (25(OH)D)
• Alkalisk fosfatase (ALP)
• Kalsium
• Kreatinin
• C-terminalt telopeptid av type I kollagen (ICTP)
• Interleukin -18
• Interleukin-1 beta
• Interleukin-6
• Osteokalsin (OC)
• Osteoprotegerin (OPG)
• Parathormon (PTH)
• Fosfat
• Løselig RANKL (reseptoraktivator av nukleær faktor-kB-ligand)
• Totalt protein
• Transformerende vekstfaktor-beta (TGF-β)
• Tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α)

Nøyaktigheten og fullstendigheten av data vil bli verifisert ved å sammenligne registrerte data med medisinske journaler og papirsaksrapportskjemaer.

Sikkerhetsvurderinger

Sikkerhetsvurderinger vil være basert på:

• kliniske uønskede hendelser rapportert av forsøkspersonen eller observert av etterforskeren, inkludert fysisk undersøkelse ved alle studiebesøk;
• abdominal ultralydundersøkelse hver sjette måned;
• laboratorieevaluering av serumkalsium, fosfat, kreatinin ved hvert besøk;
• serumgraviditetstest, hvis aktuelt, utført ved hvert besøk;
• regelmessig telefonkontakt med studiepersonell.

Overholdelse av behandling

Hvis en pasient går glipp av Sedron-administrasjon, bør han ta stoffet neste dag morgen og neste dose etter en uke.

Statistisk analyse

Dataene vil bli analysert ved hjelp av Statistica 10 (StatSoft Inc.). Kategoriske data vil bli presentert etter absolutte og relative frekvenser (n og %). Kontinuerlige data vil bli oppsummert med gjennomsnitt, median, standardavvik, minimum og maksimum. Den parvise slettingen vil bli brukt for manglende data. Den statistiske signifikansen av forskjeller mellom sammenkoblede data vil bli beregnet ved hjelp av Wilcoxons signerte rangeringstest. Mann-Whitney U-testen vil bli brukt til å sammenligne verdier mellom ulike utvalgsgrupper. Korrelasjonskoeffisienter vil bli bestemt ved å bruke Spearmans rangkorrelasjon. Resultatene vil bli presentert som gjennomsnitt ± standardavvik. Statistisk signifikans er definert som p<0,05