OPG/opløselig RANKL (sRANKL) og knoglemineraltæthed ved primær hyperparathyroidisme

Studiebaggrund og begrundelse

Receptoraktivator af nuklear faktor-KB (RANK), RANK-ligand (RANKL) og dens lokkereceptor osteoprotegerin (OPG) spiller nøgleroller i reguleringen af ​​knogleomsætning. De er involveret i mekanismen for "krydstale" mellem osteoblaster og osteoklaster. Efter binding med RANK inducerer RANKL knogletab, hvorimod OPG forhindrer RANKL-RANK interaktion og øger knoglemasse og styrke. Ekspressionen af ​​RANKL er blevet fundet på overfladen af ​​mange celletyper, herunder celler fra osteoblastlinjen, osteocytter, aktiverede T-celler og vaskulære endotelceller. RANK er en cellebundet receptor for RANKL. Dets ekspression er hovedsageligt blevet detekteret på celler af makrofag/monocytisk afstamning, herunder præ-osteoklastiske celler. OPG produceres og udskilles af mange forskellige celletyper, herunder osteoblaster og vaskulære celler. OPG/RANKL/RANK-systemet reguleres af mange hormoner og cytokiner, hvoriblandt parathormon (PTH) er et af de vigtigste.

Primær hyperparathyroidisme (PHPT) er karakteriseret ved vedvarende sekretion af PTH fra biskjoldbruskkirtlerne, som er meget ude af proportion med calciumniveauet. Dette fører til øget knogleomsætning, overvejende resorption, hvilket resulterer i lav knoglemasse, hypercalcæmi, hypercalciuri og hypofosfatæmi. Succesfuld parathyreoidektomi (PTX) vender disse patologiske tilstande og er den foretrukne behandling ved PHPT. Alternativt kan knoglesygdommen i PHPT behandles farmakologisk ved at anvende bisfosfonater, som er i stand til at mindske knogleomsætningen. Den mekanisme, hvorved PTH udøver sin virkning i knogler, og mekanismen for knogletab i PHPT hos mennesker er ikke blevet fuldstændig forklaret. PHPT med forbedret PTH ser ud til at være en passende model til at observere mulige sammenhænge mellem PTH, OPG og RANKL.

Studiemål

Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge serum Osteoprotegerin/sRANKL (opløselig RANKL)-forholdet hos patienter med primær hyperparathyroidisme, som vil blive behandlet med parathyreoidektomi eller med alendronat

Sekundære mål er:

• At sammenligne effekten af ​​parathyreoidektomi eller behandling med alendronat på knoglemineraltæthed (BMD);
• At sammenligne effekten af ​​parathyreoidektomi eller behandling med alendronat på PTH-serumkoncentration og andre biokemiske indekser for PHPT.

Emner og kontrolgruppe

Forsøgspersonerne (mindst 50) vil blive rekrutteret blandt patienter diagnosticeret med primær hyperparathyroidisme, mens de er indlagt på afdelingen for endokrinologi ved Wroclaw Medical University. Inden de inddrages i forskningen, vil de blive grundigt undersøgt både med hensyn til symptomer på PHPT og andre sygdomme, især andre hormonforstyrrelser, lever- og nyrefunktion under indlæggelse.

Patienter med symptomatisk sygdom eller denne, som opfylder operationskriterier, vil blive foreslået at gennemgå en selektiv PTX. Kirurgikriterier er generelt som følger: en serumcalciumkoncentration >1,0 mg/dL over den øvre grænse for normal, kreatininclearance <60 ml/min, BMD >2,5 standardafvigelse under standardreferenceværdierne for kønsmatchet topknoglemasse på ethvert sted (T-score <-2,5), alder <50 år.

Patienter, der har gennemgået tidligere mislykket parathyreoidektomi, som ikke opfylder kriterierne for operation eller er uegnede eller uvillige til at gennemgå PTX, vil blive behandlet med alendronat.

Kontrolgruppen vil bestå af generelt raske frivillige (mindst 50) svarende til alder, køn og kropsmasseindeks (BMI) for patienterne med PHPT. De bør ikke lide af knoglesygdomme eller bruge medicin, der kan påvirke BMD og PTH eller calciumniveauer. Raske mennesker vil blive brugt som kontroller, fordi standarderne for koncentrationer i serum for mange undersøgte parametre ikke er fastlagt.

Alle forsøgspersoner vil underskrive den informerede samtykkeformular, før de går ind i undersøgelsen. Forsøgspersonerne har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid og af en hvilken som helst grund, uden at dette berører deres fremtidige lægebehandling af lægen eller på institutionen.

Studieprotokol

Patienter diagnosticeret med primær hyperparathyroidisme vil være bestemt til PTX (som ovenfor) eller til behandling med alendronat (Sedron 70 mg én gang om ugen indtaget oralt) i et år. Fra PTX-gruppen vil kun patienter efter vellykket parathyreoidektomi blive fulgt op i løbet af de næste 12 måneders undersøgelse.

Alle forsøgspersoner vil have mindst 4 besøg: før og efter måned 3, 6 og 12 under behandling med alendronat eller efter PTX.

BMD ved lændehvirvelsøjlen (LS), lårbenshals (FN), distale tredje (F-D) og ultradistal (F-UD) steder i underarmen og af hele kroppen (T) vil blive målt ved dobbelt-energi røntgen absorptiometri (DXA) hver sjette måned.

Fastende blodprøver samt 24-timers urinprøver vil blive taget før og efter 3, 6 og 12 måneders undersøgelse.

I kontrolgruppen udføres blod-, urin- og BMD-undersøgelse som i PHPT-gruppen én gang.

Serum og urinopløste stoffer (calcium, fosfat, kreatinin) PTH og alkalisk fosfatase (ALP) vil blive analyseret i friske prøver. Derudover vil serumprøver blive konserveret ved -70°C før yderligere hormon- og cytokinestimeringer. Laboratorieevalueringerne vil omfatte, men ikke begrænset til:

• 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D)
• 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D)
• Alkalisk fosfatase (ALP)
• Calcium
• Kreatinin
• C-terminalt telopeptid af type I kollagen (ICTP)
• Interleukin -18
• Interleukin-1 beta
• Interleukin-6
• Osteocalcin (OC)
• Osteoprotegerin (OPG)
• Parathormon (PTH)
• Fosfat
• Opløselig RANKL (receptoraktivator af nuklear faktor-κB ligand)
• Samlet protein
• Transformerende vækstfaktor-beta (TGF-β)
• Tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α)

Nøjagtigheden og fuldstændigheden af ​​data vil blive verificeret ved at sammenligne registrerede data med lægejournaler og papirformularer til sagsrapporter.

Sikkerhedsvurderinger

Sikkerhedsvurderinger vil være baseret på:

• kliniske bivirkninger rapporteret af forsøgspersonen eller observeret af investigator, herunder fysisk undersøgelse ved alle undersøgelsesbesøg;
• abdominal ultralydsundersøgelse hver sjette måned;
• laboratorieevaluering af serum calcium, fosfat, kreatinin ved hvert besøg;
• serumgraviditetstest, hvis relevant, udført ved hvert besøg;
• regelmæssig telefonisk kontakt med studiepersonalet.

Overholdelse af behandling

Hvis en patient går glip af Sedron-administration, skal han tage lægemidlet næste dag morgen og næste dosis efter en uge.

Statistisk analyse

Dataene vil blive analyseret ved hjælp af Statistica 10 (StatSoft Inc.). Kategoriske data vil blive præsenteret efter absolutte og relative frekvenser (n og %). Kontinuerlige data vil blive opsummeret med middelværdi, median, standardafvigelse, minimum og maksimum. Den parvise sletning vil blive brugt til manglende data. Den statistiske signifikans af forskelle mellem parrede data vil blive beregnet ved hjælp af Wilcoxons signed rank test. Mann-Whitney U-testen vil blive brugt til at sammenligne værdier mellem forskellige prøvegrupper. Korrelationskoefficienter vil blive bestemt ved hjælp af Spearmans rangkorrelation. Resultaterne vil blive præsenteret som middelværdi ± standardafvigelse. Statistisk signifikans er defineret som p<0,05