Étude d'innocuité et d'efficacité de la daptomycine par rapport à un comparateur actif chez des participants pédiatriques atteints d'ostéomyélite hématogène aiguë (AHO) (MK-3009-006)
31 juillet 2018 mis à jour par: Cubist Pharmaceuticals LLC
Une étude comparative multicentrique, randomisée et en double aveugle pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique de la daptomycine par rapport à un comparateur actif chez des sujets pédiatriques atteints d'ostéomyélite hématogène aiguë due à des organismes Gram-positifs
Le but de l'étude est de déterminer si la daptomycine est efficace et sûre dans le traitement des participants pédiatriques atteints d'AHO par rapport à la vancomycine (ou équivalent) ou à la nafcilline (ou équivalent β-lactame).
L'hypothèse principale est que la daptomycine est non inférieure à la vancomycine (ou équivalent) ou à la nafcilline (ou équivalent β-lactame) en ce qui concerne l'amélioration de la douleur, de l'inflammation et de la fonction des membres au jour 5 de l'étude ou avant.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'ostéomyélite hématogène aiguë est un problème courant dans la population pédiatrique, affectant environ 5/10 000 enfants chaque année et représentant environ 1 % de toutes les hospitalisations pédiatriques. Chez l'enfant, l'ostéomyélite résulte d'un ensemencement bactériémique de la métaphyse osseuse.
La daptomycine est un lipopeptide cyclique antibactérien actif contre la plupart des agents pathogènes à Gram positif cliniquement significatifs, y compris les souches résistantes aux médicaments telles que le Staphylococcus résistant à la méthicilline (S.) aureus (SARM) et le S. aureus sensible à la méthicilline (MSSA). La daptomycine a prouvé son efficacité clinique chez l'adulte dans le traitement des infections compliquées de la peau et des structures cutanées (cSSSI) causées par des agents pathogènes aérobies à Gram positif et le traitement des infections du sang à S. aureus (bactériémie ; SAB), y compris celles compliquées par des infections infectieuses du côté droit. endocardite, causée par le SASM et le SARM. Bien qu'elle ne soit pas indiquée pour l'ostéomyélite, la daptomycine a été utilisée avec succès pour traiter les infections ostéoarticulaires chez les adultes et les enfants comme thérapie de sauvetage et dans les centres médicaux avec des taux de plus en plus élevés d'organismes résistants à la vancomycine.
De plus, davantage d'essais cliniques comparatifs sont nécessaires dans l'AHO pédiatrique pour mieux élucider le schéma thérapeutique optimal et la réponse clinique.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
149
Phase
- Phase 3
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
1 an à 17 ans (ENFANT)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- obtenir un consentement éclairé ;
- Être âgé de 1 an à < 18 ans ; une approche progressive sera mise en œuvre pour gérer l'inscription comme suit : l'inscription commencera avec les enfants âgés de 2 à 17 ans ; après un examen externe du Drug Safety Monitoring Board (DSMB), l'inscription sera élargie à 1-17 ans.
- Avoir un diagnostic d'AHO suspecté ou confirmé justifiant un traitement antibactérien IV en tant que patient hospitalisé, sur la base de preuves cliniques, d'imagerie et/ou microbiologiques, comme indiqué ci-dessous :
I. Preuve clinique de fièvre accompagnée de symptômes sur le membre affecté qui comprennent, mais sans s'y limiter, la douleur, la sensibilité à la palpation, l'inflammation, la chaleur, l'enflure, la difficulté à porter du poids, la restriction des mouvements, la perte de fonction
II. Imagerie radiologique (imagerie par résonance magnétique [IRM], scintigraphie osseuse, radiographie ou tomodensitométrie [TDM]) compatible avec une ostéomyélite OU Preuve microbiologique (coloration de Gram, culture ou réaction en chaîne par polymérase (PCR)) à partir d'une biopsie osseuse ou aspiration (si disponible), ou sang
III. Preuves de laboratoire : protéine C-réactive (CRP) élevée, vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS) élevée, leucocytose ou leucopénie, neutrophiles immatures
• Confirmé (I, II et III) OU suspecté (I et III) qui doit être confirmé après la randomisation
Les participants ne seront pas autorisés à participer à l'étude s'ils :
- Avoir des antécédents documentés d'hypersensibilité ou de réaction allergique à la daptomycine
- Avoir une arthrite septique seulement (sans AHO)
- Avoir une ostéomyélite hématogène aiguë située dans la colonne vertébrale
- Avoir une ostéomyélite chronique (c.-à-d. symptômes d'ostéomyélite > 21 jours) ou ostéomyélite avec complications nécessitant un traitement chirurgical non systématique (c.-à-d. séquestration).
- Avoir un traumatisme majeur, un traumatisme pénétrant (y compris une plaie perforante du pied), une ostéomyélite postopératoire, un corps étranger dans ou à proximité de l'os ou de l'articulation affecté, ou d'autres infections osseuses ou articulaires iatrogènes présentes au site de l'infection
- Avoir une ostéomyélite hématogène aiguë due à un organisme Gram négatif éprouvé
- Avoir une ténosynovite transitoire, une polyarthrite rhumatoïde juvénile (JRA), une arthrite réactive, des tumeurs osseuses et d'autres maladies ostéoarticulaires suspectées d'être dues à une étiologie non bactérienne (par exemple, fongique ou mycobactérienne)
- Recevoir plus de 24 heures de traitement antibactérien intraveineux efficace contre l'ostéomyélite dans les 96 heures précédant la randomisation, à moins qu'un échec microbiologique ou clinique ne soit documenté
- Nécessite toute thérapie antibactérienne systémique concomitante potentiellement efficace pour les infections à Gram positif
- Avoir des antécédents de convulsions (à l'exception des convulsions fébriles de l'enfance)
- Avoir une neuropathie périphérique
- Avoir des antécédents de rhabdomyolyse (à l'exception des lésions musculaires dues à un traumatisme)
- Avoir une anémie falciforme
- Ne peut pas être évalué cliniquement pendant l'étude
- Avoir une condition (par exemple, la fibrose kystique, un choc septique actuel) qui rendrait le sujet, de l'avis de l'investigateur, inadapté à l'étude
- Avoir une clairance de la créatinine significativement réduite (CrCl) < 50 mL/min/1,73 m2
- Avoir des signes de dysfonctionnement hépatique, hématologique ou immunologique significatif
- Avoir une élévation de la créatine kinase (CK) ≥ 10 × LSN (limite supérieure de la normale) sans symptômes ou ≥ 5 × LSN avec symptômes
- S'il s'agit d'une femme, ne doit pas être enceinte ou allaiter et si l'âge et le style de vie l'exigent, prendre les mesures appropriées pour ne pas tomber enceinte pendant l'étude.
- Avoir participé à une étude impliquant l'administration d'un agent ou d'un dispositif expérimental ou de la daptomycine dans les 30 jours
- Ne peuvent pas ou ne veulent pas adhérer aux procédures et restrictions spécifiées par l'étude
- A une pneumonie suspectée ou confirmée, un empyème, une méningite ou une endocardite.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: QUADRUPLE
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Daptomycine
La daptomycine intraveineuse (IV) a été dosée comme suit : âge 12 ans à <18 ans (7 mg/kg); âge 7 ans à < 12 ans (9 mg/kg); âge 24 mois à <7 ans (12 mg/kg); âge 12 mois à <24 mois (12 mg/kg).
Le médicament a été perfusé sur 60 minutes ± 10 minutes une fois par jour, suivi de jusqu'à 3 perfusions fictives toutes les 6 heures (q6h) perfusées sur 60 (± 10) min pour maintenir l'aveugle.
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IV daptomycine Infusion A chez 12 à
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ACTIVE_COMPARATOR: Vancomycine ou nafcilline
De la vancomycine IV (ou équivalent), 10 à 15 mg/kg, a été perfusée en 60 (± 10) minutes q6h (± 1 heure) ou de la nafcilline IV (ou équivalent β-lactame) à 100-200 mg/kg/jour, en des doses fractionnées ont été perfusées en 60 (± 10) min q6h (± 1 heure)
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Vancomycine IV (ou équivalent) (Perfusions A, B, C, D), 10 à 15 mg/kg, perfusé en 60 (± 10) minutes q6h (± 1 heure)
Nafcilline IV (ou équivalent β-lactame) (Perfusions A, B, C, D) à 100-200 mg/kg/jour, en doses fractionnées perfusées sur 60 (± 10) min q6h (± 1 heure)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants présentant une amélioration clinique dans les 3 catégories générales de douleur, d'inflammation et de fonction des membres sur la base de l'évaluation globale par l'investigateur de la gravité de chacune des catégories de symptômes.
Délai: Jusqu'au Jour 5 d'étude
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L'amélioration clinique était basée sur l'évaluation globale par l'investigateur de la gravité de chacune des 3 catégories générales de symptômes que sont la douleur, l'inflammation et la fonction des membres.
Sur la base de cette évaluation, un participant a été considéré comme ayant satisfait aux critères d'amélioration clinique selon la définition suivante : Si 3 catégories générales sont présentes au départ : au moins une amélioration d'un point (c.-à-d.
sévère à modéré, modéré à léger, léger à absent) dans au moins 2 des catégories générales et aucune aggravation dans l'autre.
Si 2 catégories générales sont présentes au départ : au moins une amélioration de 2 points (c.-à-d.
sévère à léger, modéré à absent) dans au moins une des catégories générales et aucune aggravation ou nouvelle découverte dans les autres OU au moins une amélioration d'un point dans les deux cas et aucune nouvelle découverte dans l'autre.
Si 1 catégorie générale est présente au départ : au moins une amélioration de 2 points (c'est-à-dire de grave à légère, modérée à absente) dans cette catégorie et aucun nouveau résultat dans les autres.
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Jusqu'au Jour 5 d'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants présentant une amélioration clinique mesurée en tant que point final composite de la douleur, de l'inflammation, de la fonction des membres, de la température corporelle et de la protéine C-réactive à la fin de la visite de thérapie IV (EOIV).
Délai: Jusqu'au Jour 5 d'étude
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Un participant avait un résultat favorable dans ce critère composite si les 3 critères suivants étaient remplis : amélioration clinique dans les catégories générales de symptômes de la douleur, de l'inflammation et de la fonction des membres au jour 5 de l'étude ou avant ; Température corporelle ≤ 38 °C (100,4 °F) au cours des 24 heures précédentes ; et la protéine C-réactive (CRP) a diminué par rapport au départ pour les participants qui avaient un CRP initial > LSN (limite supérieure de la normale)) ou restait <= LSN pour les participants qui avaient un départ <= LSN au jour 5 de l'étude ou avant.
La visite EOIV a lieu dans les 24 heures suivant la dernière dose du médicament à l'étude par voie intraveineuse et avant le passage à un traitement en ouvert (PO) facultatif, le cas échéant.
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Jusqu'au Jour 5 d'étude
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Pourcentage de participants avec un résultat clinique favorable
Délai: Ligne de base (dans les 48 heures avant la première dose du médicament à l'étude IV) - et jusqu'au test de guérison (21 à 35 jours après la dernière dose du médicament à l'étude IV) (jusqu'au jour 77)
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Les résultats cliniques favorables sont la récupération clinique et la guérison clinique.
La guérison clinique est définie comme la résolution de tous les symptômes aigus de l'AHO ou une amélioration à un point tel qu'aucune autre thérapie antibactérienne intraveineuse n'est nécessaire.
La récupération clinique est définie comme une amélioration clinique dans les trois catégories générales de critères d'évaluation composites de la douleur, de l'inflammation et de la fonction des membres au jour 5 de l'étude ou avant, et aucun développement de nouveaux symptômes d'AHO ; température corporelle ≤ 38 °C (100,4 °F) pendant 24 heures ; aucune infection osseuse ou articulaire nouvelle ou supplémentaire (par exemple, abcès, propagation à d'autres sites osseux ou articulaires) de sorte qu'aucune autre thérapie antibactérienne ou chirurgie n'est nécessaire pas d'infection métastatique hématogène (par exemple, abcès dans le foie, la rate, les poumons ; d'autres os) ou bactériémie.
La visite de fin de traitement (EOT) a lieu dans les 48 heures suivant la dernière dose de traitement PO.
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Ligne de base (dans les 48 heures avant la première dose du médicament à l'étude IV) - et jusqu'au test de guérison (21 à 35 jours après la dernière dose du médicament à l'étude IV) (jusqu'au jour 77)
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Pourcentage de participants avec une guérison clinique classés par agent pathogène de base lors du test de guérison
Délai: Ligne de base (dans les 48 heures précédant la première dose du médicament à l'étude IV) - et test de guérison (21 à 35 jours après la dernière dose du médicament à l'étude IV) (jusqu'au jour 77)
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Au test de guérison (TOC), la guérison clinique est définie comme la résolution de tous les symptômes aigus de l'AHO ou une amélioration à un point tel qu'aucune autre thérapie antibactérienne n'est nécessaire.
Les résultats microbiologiques favorables sont soit l'éradication lorsque l'échantillon source a démontré l'absence de l'agent pathogène de référence d'origine ; ou éradication présumée lorsque l'échantillon source n'était pas disponible pour la culture et que le sujet a été évalué comme guéri cliniquement.
Pour avoir une réponse microbiologique favorable, le résultat pour l'agent pathogène de base de chaque participant doit être favorable (éradiqué ou présumé éradiqué).
D'autres agents pathogènes comprennent Arcanobacterium haemolyticum, les cocci à Gram positif, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus dysgalactiae, le groupe Streptococcus mitis et Streptococcus pyogenes.
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Ligne de base (dans les 48 heures précédant la première dose du médicament à l'étude IV) - et test de guérison (21 à 35 jours après la dernière dose du médicament à l'étude IV) (jusqu'au jour 77)
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Pourcentage de participants avec une amélioration clinique soutenue
Délai: Ligne de base (dans les 48 heures précédant la première dose du médicament à l'étude IV) - jusqu'au test de guérison (21 à 35 jours après la dernière dose du médicament à l'étude IV) (jusqu'au jour 77)
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L'amélioration clinique soutenue a été définie comme les participants présentant une amélioration clinique qui répondaient davantage à la définition de la guérison clinique.
L'amélioration clinique était dans les trois catégories générales de la douleur, de l'inflammation et de la fonction des membres au jour 5 de l'étude ou avant. La guérison clinique est définie comme la résolution de tous les symptômes aigus de l'AHO ou une amélioration à un point tel qu'aucune autre thérapie antibactérienne intraveineuse n'est nécessaire.
La visite EOT a lieu dans les 48 heures suivant la dernière dose de traitement PO.
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Ligne de base (dans les 48 heures précédant la première dose du médicament à l'étude IV) - jusqu'au test de guérison (21 à 35 jours après la dernière dose du médicament à l'étude IV) (jusqu'au jour 77)
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Pourcentage de participants avec une réponse microbiologique favorable classés par agent pathogène de base lors du test de guérison
Délai: Ligne de base (dans les 48 heures précédant la première dose du médicament à l'étude IV) - et test de guérison (21 à 35 jours après la dernière dose du médicament à l'étude IV) (jusqu'au jour 77)
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Les résultats microbiologiques favorables sont soit l'éradication lorsque l'échantillon source a démontré l'absence de l'agent pathogène de référence d'origine ; ou éradication présumée lorsque l'échantillon source n'était pas disponible pour la culture et que le sujet a été évalué comme guéri cliniquement.
Pour une réponse microbiologique favorable, le résultat pour chaque agent pathogène de base doit être éradiqué ou présumé éradiqué.
D'autres agents pathogènes comprennent Arcanobacterium haemolyticum, les cocci à Gram positif, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus dysgalactiae, le groupe Streptococcus mitis et Streptococcus pyogenes.
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Ligne de base (dans les 48 heures précédant la première dose du médicament à l'étude IV) - et test de guérison (21 à 35 jours après la dernière dose du médicament à l'étude IV) (jusqu'au jour 77)
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec 1 ou plusieurs événements indésirables (EI)
Délai: Administration de la première dose jusqu'à environ six mois et demi après la dernière dose du médicament à l'étude
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Un EI est tout événement médical fâcheux chez un participant à qui un produit pharmaceutique a été administré et qui ne doit pas nécessairement avoir un lien de causalité avec ce traitement.
Un EI peut donc être tout signe défavorable et non intentionnel, résultat de laboratoire cliniquement significatif, symptôme ou maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament.
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Administration de la première dose jusqu'à environ six mois et demi après la dernière dose du médicament à l'étude
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Nombre de participants avec 1 ou plusieurs événements indésirables graves (EIG)
Délai: Administration de la première dose jusqu'à la dernière visite de suivi ; un délai prévu pouvant aller jusqu'à 6,5 mois
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Un EIG est tout événement médical fâcheux qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort ; met sa vie en danger ; nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante ; entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante ; ou est une anomalie congénitale / anomalie congénitale.
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Administration de la première dose jusqu'à la dernière visite de suivi ; un délai prévu pouvant aller jusqu'à 6,5 mois
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Concentration de créatine kinase sérique (CK)
Délai: Initiation et fin du traitement IV (jusqu'au jour 42)
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Le sérum a été prélevé au départ et à la fin de la thérapie IV, à partir duquel la concentration de CK a été déterminée.
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Initiation et fin du traitement IV (jusqu'au jour 42)
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Changement par rapport au départ du nombre de participants avec des évaluations neurologiques ciblées (périphériques) anormales
Délai: Au départ et jusqu'au test de guérison (21 à 35 jours après la dernière dose du médicament à l'étude IV) (jusqu'au jour 77)
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Les examens neurologiques ciblés comprennent des évaluations de la vigilance, des sensations, des réflexes pupillaires et du suivi, des réflexes périphériques (biceps, tendon rotulien, réflexe de la cheville et réponse plantaire), du tonus musculaire et de la force (membres supérieurs et inférieurs), de la coordination (doigt au nez) et tremblement des mains/doigts.
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Au départ et jusqu'au test de guérison (21 à 35 jours après la dernière dose du médicament à l'étude IV) (jusqu'au jour 77)
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Concentration plasmatique de daptomycine à la fin de la perfusion IV
Délai: Jour 3 jusqu'au jour 42
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Des échantillons de sang ont été prélevés, après perfusion intraveineuse du médicament à l'étude entre la fin de la perfusion le jour 3 de l'étude et le jour 42
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Jour 3 jusqu'au jour 42
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Concentration plasmatique de daptomycine 15 minutes à 1 heure après la fin de la perfusion IV
Délai: Jour 3 jusqu'au jour 42
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Des échantillons de sang ont été prélevés, après perfusion intraveineuse du médicament à l'étude entre la fin de la perfusion le jour 3 de l'étude et le jour 42
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Jour 3 jusqu'au jour 42
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Concentration plasmatique de daptomycine 2 à 3 heures après la fin de la perfusion IV
Délai: Jour 3 jusqu'au jour 42
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Des échantillons de sang ont été prélevés, après perfusion intraveineuse du médicament à l'étude entre la fin de la perfusion le jour 3 de l'étude et le jour 42
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Jour 3 jusqu'au jour 42
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Concentration plasmatique de daptomycine 4 à 5 heures après la fin de la perfusion IV
Délai: Jour 3 jusqu'au jour 42
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Des échantillons de sang ont été prélevés, après perfusion intraveineuse du médicament à l'étude entre la fin de la perfusion le jour 3 de l'étude et le jour 42
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Jour 3 jusqu'au jour 42
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
13 septembre 2013
Achèvement primaire (RÉEL)
14 juin 2016
Achèvement de l'étude (RÉEL)
20 décembre 2016
Dates d'inscription aux études
Première soumission
9 août 2013
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
12 août 2013
Première publication (ESTIMATION)
14 août 2013
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
28 août 2018
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
31 juillet 2018
Dernière vérification
1 juillet 2018
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 3009-006
- DAP-PEDOST-11-03 (AUTRE: Cubist Pharmaceuticals, Inc. Protocol Number)
- 2013-000864-28 (EUDRACT_NUMBER)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
OUI
Description du régime IPD
https://www.merck.com/clinical-trials/pdf/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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