Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van daptomycine vergeleken met actieve comparator bij pediatrische deelnemers met acute hematogene osteomyelitis (AHO) (MK-3009-006)

31 juli 2018 bijgewerkt door: Cubist Pharmaceuticals LLC

Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde vergelijkende studie om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van daptomycine versus actieve comparator te evalueren bij pediatrische proefpersonen met acute hematogene osteomyelitis als gevolg van grampositieve organismen

Het doel van de studie is om te bepalen of daptomycine effectief en veilig is bij de behandeling van pediatrische deelnemers met AHO in vergelijking met vancomycine (of equivalent) of nafcilline (of β-lactam-equivalent). De primaire hypothese is dat daptomycine niet-inferieur is in vergelijking met vancomycine (of equivalent) of nafcilline (of β-lactam-equivalent) met betrekking tot verbetering van pijn, ontsteking en ledemaatfunctie op of vóór studiedag 5.

Studie Overzicht

Gedetailleerde beschrijving

Acute hematogene osteomyelitis is een veelvoorkomend probleem in de pediatrische populatie, treft jaarlijks ongeveer 5/10.000 kinderen en is goed voor ongeveer 1% van alle pediatrische ziekenhuisopnames. Bij kinderen ontstaat osteomyelitis door bacteriëmische uitzaaiing van de botmetafyse.

Daptomycine is een cyclisch lipopeptide antibacterieel werkzaam tegen de meeste klinisch significante gram-positieve pathogenen, waaronder geneesmiddelresistente stammen zoals methicilline-resistente Staphylococcus (S.) aureus (MRSA) en methicilline-gevoelige S. aureus (MSSA). Daptomycine heeft bewezen klinische werkzaamheid bij volwassenen bij de behandeling van gecompliceerde huid- en huidstructuurinfecties (cSSSI) veroorzaakt door aerobe grampositieve pathogenen en de behandeling van bloedbaaninfecties met S. aureus (bacteriëmie; SAB), inclusief infecties gecompliceerd door rechtszijdige infectieuze endocarditis, veroorzaakt door MSSA en MRSA. Hoewel niet geïndiceerd voor osteomyelitis, is daptomycine met succes gebruikt voor de behandeling van osteo-articulaire infecties bij volwassenen en kinderen als salvagetherapie en in medische centra met steeds hogere percentages vancomycine-resistente organismen.

Bovendien zijn er meer vergelijkende klinische onderzoeken nodig bij pediatrische AHO om het optimale behandelingsregime en de klinische respons beter op te helderen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

149

Fase

  • Fase 3

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

1 jaar tot 17 jaar (KIND)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Geïnformeerde toestemming verkrijgen;
  • 1 jaar tot < 18 jaar oud zijn; er zal een stapsgewijze aanpak worden geïmplementeerd om de inschrijving als volgt af te sluiten: de inschrijving begint met kinderen van 2-17 jaar; na een externe beoordeling door de Drug Safety Monitoring Board (DSMB), wordt de inschrijving uitgebreid tot 1-17 jaar.
  • Diagnose hebben van vermoedelijke of bevestigde AHO die intraveneuze antibacteriële therapie rechtvaardigt als intramurale patiënt, op basis van klinisch, beeldvormend en/of microbiologisch bewijs zoals hieronder beschreven:

I. Klinisch bewijs van koorts vergezeld van symptomen op het aangedane ledemaat, waaronder maar niet beperkt tot pijn, gevoeligheid bij palpatie, ontsteking, warmte, zwelling, moeite met het dragen van gewicht, bewegingsbeperking, functieverlies

II. Radiologische beeldvorming (magnetic resonance imaging [MRI], botscan, röntgenfoto of computertomografie [CT]-scan) consistent met osteomyelitis OF Microbiologisch bewijs (gramkleuring, kweek of polymerasekettingreactie (PCR)) van een botbiopsie of bot aspireren (indien beschikbaar), of bloed

III. Laboratoriumbewijs: C-reactief proteïne (CRP) verhoogd, erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR) verhoogd, leukocytose of leukopenie, onrijpe neutrofielen

•Bevestigd (I, II en III) OF vermoed (I en III) dat na randomisatie moet worden bevestigd

Deelnemers worden niet toegelaten tot het onderzoek als ze:

  • Een gedocumenteerde geschiedenis hebben van enige overgevoeligheid of allergische reactie op daptomycine
  • Heb alleen septische artritis (zonder AHO)
  • Heb acute hematogene osteomyelitis die zich in de wervelkolom bevindt
  • Heb chronische osteomyelitis (d.w.z. symptomen van osteomyelitis > 21 dagen) of osteomyelitis met complicaties die niet-routinematige chirurgische behandeling vereisen (d.w.z. sekwestratie).
  • Groot trauma, penetrerend trauma (waaronder een steekwond van de voet), postoperatieve osteomyelitis, een vreemd lichaam in of naast aangetast bot of gewricht, of andere iatrogene bot- of gewrichtsinfecties op de plaats van infectie hebben
  • Heb acute hematogene osteomyelitis als gevolg van een bewezen gramnegatief organisme
  • Heb voorbijgaande tenosynovitis, juveniele reumatoïde artritis (JRA), reactieve artritis, benige tumoren en andere osteoarticulaire aandoeningen waarvan wordt vermoed dat ze het gevolg zijn van een niet-bacteriële (bijv. Schimmel- of mycobacteriële) etiologie
  • Ontvang meer dan 24 uur effectieve intraveneuze antibacteriële therapie voor osteomyelitis binnen 96 uur vóór randomisatie, tenzij microbiologisch of klinisch falen is gedocumenteerd
  • Vereist elke mogelijk effectieve gelijktijdige systemische antibacteriële therapie voor grampositieve infecties
  • Een voorgeschiedenis van convulsies hebben (behalve koortsstuipen in de kindertijd)
  • Heb perifere neuropathie
  • Een voorgeschiedenis hebben van rabdomyolyse (met uitzondering van spierletsel als gevolg van trauma)
  • Heb sikkelcelanemie
  • Kan tijdens het onderzoek niet klinisch worden beoordeeld
  • Een aandoening hebben (bijv. cystische fibrose, huidige septische shock) waardoor de proefpersoon, naar de mening van de onderzoeker, ongeschikt zou zijn voor het onderzoek
  • Een significant verminderde creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min/1,73 hebben m2
  • Bewijs hebben van significante lever-, hematologische of immunologische disfunctie
  • Heb creatinekinase (CK) verhoging ≥ 10 × ULN (bovengrens van normaal) zonder symptomen of ≥ 5 × ULN met symptomen
  • Als vrouw, mag niet zwanger zijn of borstvoeding geven en als leeftijd en levensstijl dit vereisen, passende maatregelen nemen om tijdens het onderzoek niet zwanger te worden.
  • Hebben deelgenomen aan een onderzoek waarbij binnen 30 dagen een onderzoeksmiddel of -apparaat of daptomycine is toegediend
  • Niet in staat of bereid zijn om zich te houden aan de door de studie gespecificeerde procedures en beperkingen
  • Heeft een vermoedelijke of bevestigde longontsteking, empyeem, meningitis of endocarditis.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: VERVIERVOUDIGEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: Daptomycine
Intraveneus (IV) daptomycine werd als volgt gedoseerd: leeftijd 12 jaar tot <18 jaar (7 mg/kg); leeftijd 7 jaar tot < 12 jaar (9 mg/kg); leeftijd 24 maanden tot <7 jaar (12 mg/kg); leeftijd 12 maanden tot <24 maanden (12 mg/kg). Het geneesmiddel werd eenmaal daags gedurende 60 minuten ± 10 minuten geïnfundeerd, gevolgd door maximaal 3 dummy-infusies om de 6 uur (q6h) gedurende 60 (± 10) minuten om blind te blijven.
IV daptomycine-infusie A in 12 tot
ACTIVE_COMPARATOR: Vancomycine of Nafcilline
IV vancomycine (of equivalent), 10 tot 15 mg/kg, werd geïnfundeerd gedurende 60 (± 10) minuten q6h (± 1 uur) of IV nafcilline (of β-lactam-equivalent) met 100-200 mg/kg/dag, in verdeelde doses werden geïnfundeerd gedurende 60 (± 10) min q6h (± 1 uur)
IV vancomycine (of equivalent) (infusies A,B,C,D), 10 tot 15 mg/kg, geïnfundeerd gedurende 60 (± 10) minuten elke 6 uur (± 1 uur)
IV nafcilline (of β-lactam-equivalent) (infusies A,B,C,D) van 100-200 mg/kg/dag, verdeeld over 60 (± 10) min elke 6 uur (± 1 uur) in verdeelde doses

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage deelnemers met klinische verbetering in de 3 algemene categorieën pijn, ontsteking en ledemaatfunctie op basis van de algehele beoordeling door de onderzoeker van de ernst van elk van de symptoomcategorieën.
Tijdsspanne: Op naar studiedag 5
Klinische verbetering was gebaseerd op de algehele beoordeling door de onderzoeker van de ernst van elk van de 3 algemene symptoomcategorieën pijn, ontsteking en functie van de ledematen. Op basis van deze evaluatie werd aangenomen dat een deelnemer voldeed aan de criteria voor klinische verbetering volgens de volgende definitie: Als er 3 algemene categorieën aanwezig zijn bij baseline: ten minste een verbetering van 1 punt (d.w.z. ernstig tot matig, matig tot licht, licht tot afwezig) in ten minste 2 van de algemene categorieën en geen verslechtering in de andere. Als er bij baseline 2 algemene categorieën aanwezig zijn: minimaal een verbetering van 2 punten (d.w.z. ernstig tot licht, matig tot afwezig) in ten minste 1 van de algemene categorieën en geen verslechtering of nieuwe bevindingen in de andere OF ten minste 1 punt verbetering in beide en geen nieuwe bevindingen in de andere. Als 1 algemene categorie aanwezig is bij baseline: ten minste een verbetering van 2 punten (d.w.z. ernstig tot licht, matig tot afwezig) in die categorie en geen nieuwe bevindingen in de andere.
Op naar studiedag 5

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage deelnemers met klinische verbetering gemeten als een samengesteld eindpunt van pijn, ontsteking, ledemaatfunctie, lichaamstemperatuur en C-reactief proteïne bij einde van IV (EOIV) therapiebezoek.
Tijdsspanne: Op naar studiedag 5
Een deelnemer had een gunstig resultaat op dit samengestelde eindpunt als aan alle 3 van de volgende criteria werd voldaan: Klinische verbetering in de algemene symptoomcategorieën Pijn, Ontsteking en Ledematenfunctie op of vóór Studiedag 5; Lichaamstemperatuur ≤ 38 °C (100,4 °F) gedurende de voorgaande 24 uur; en C-reactieve proteïne (CRP) daalde ten opzichte van baseline voor deelnemers met een baseline CRP >ULN (bovengrens van normaal)) of bleef <=ULN voor deelnemers die een baseline <=ULN hadden op of voor Studiedag 5. Het EOIV-bezoek is binnen 24 uur na de laatste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel en voordat wordt overgeschakeld op optionele open-labeltherapie (PO), indien van toepassing.
Op naar studiedag 5
Percentage deelnemers met een gunstig klinisch resultaat
Tijdsspanne: Baseline (binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) - en tot Test of Cure (21-35 dagen na de laatste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) (tot Dag 77)
Gunstige klinische uitkomsten zijn klinisch herstel en klinische genezing. Klinische genezing wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle acute symptomen van AHO of een zodanige verbetering dat er geen verdere intraveneuze antibacteriële therapie nodig is. Klinisch herstel wordt gedefinieerd als klinische verbetering in het samengestelde eindpunt drie algemene categorieën van pijn, ontsteking en ledemaatfunctie op of vóór studiedag 5, en geen ontwikkeling van nieuwe symptomen van AHO; lichaamstemperatuur ≤ 38 °C (100,4 °F) gedurende 24 uur; geen nieuwe of bijkomende bot- of gewrichtsinfectie (bijv. abces, verspreiding naar andere bot- of gewrichtslocaties) zodat er geen verdere antibacteriële therapie of operatie nodig is; geen hematogene metastatische infectie (bijv. abces in lever, milt, long; andere botten) of bacteriëmie. Het bezoek aan het einde van de therapie (EOT) is binnen 48 uur na de laatste dosis PO-therapie.
Baseline (binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) - en tot Test of Cure (21-35 dagen na de laatste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) (tot Dag 77)
Percentage deelnemers met een klinische genezing gecategoriseerd op basislijnpathogeen bij test van genezing
Tijdsspanne: Baseline (binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) - en Test of Cure (21-35 dagen na de laatste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) (tot dag 77)
Bij Test Of Cure (TOC) wordt klinische genezing gedefinieerd als het verdwijnen van alle acute symptomen van AHO of een zodanige verbetering dat er geen verdere antibacteriële therapie nodig is. Gunstige microbiologische resultaten zijn ofwel uitroeiing waarbij het bronmonster de afwezigheid van de oorspronkelijke basisziekteverwekker aantoonde; of veronderstelde uitroeiing waarbij het bronmonster niet beschikbaar was voor kweek en de proefpersoon werd beoordeeld als klinisch genezen. Om een ​​gunstige microbiologische respons te hebben, moet de uitkomst voor de basisziekteverwekker van elke deelnemer gunstig zijn (uitgeroeid of verondersteld uitgeroeid). Andere pathogenen zijn Arcanobacterium haemolyticum, Gram-positieve kokken, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus mitis-groep en Streptococcus pyogenes.
Baseline (binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) - en Test of Cure (21-35 dagen na de laatste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) (tot dag 77)
Percentage deelnemers met aanhoudende klinische verbetering
Tijdsspanne: Basislijn (binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) - tot Test of Cure (21-35 dagen na de laatste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) (tot Dag 77)
Aanhoudende klinische verbetering werd gedefinieerd als deelnemers met klinische verbetering die verder voldeden aan de definitie van klinische genezing. Klinische verbetering was in de drie algemene categorieën pijn, ontsteking en ledemaatfunctie op of vóór studiedag 5. Klinische genezing wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle acute symptomen van AHO of een zodanige verbetering dat geen verdere intraveneuze antibacteriële therapie nodig is. Het EOT-bezoek is binnen 48 uur na de laatste dosis PO-therapie.
Basislijn (binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) - tot Test of Cure (21-35 dagen na de laatste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) (tot Dag 77)
Percentage deelnemers met een gunstige microbiologische respons gecategoriseerd op baselinepathogeen bij test of cure
Tijdsspanne: Baseline (binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) - en Test of Cure (21-35 dagen na de laatste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) (tot dag 77)
Gunstige microbiologische resultaten zijn ofwel uitroeiing waarbij het bronmonster de afwezigheid van de oorspronkelijke basisziekteverwekker aantoonde; of veronderstelde uitroeiing waarbij het bronmonster niet beschikbaar was voor kweek en de proefpersoon werd beoordeeld als klinisch genezen. Voor een gunstige microbiologische respons moet het resultaat voor elke basisziekteverwekker worden uitgeroeid of verondersteld worden uitgeroeid. Andere pathogenen zijn Arcanobacterium haemolyticum, Gram-positieve kokken, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus mitis-groep en Streptococcus pyogenes.
Baseline (binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) - en Test of Cure (21-35 dagen na de laatste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel) (tot dag 77)

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met 1 of meer bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: Toediening van de eerste dosis tot ongeveer zes en een halve maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
Een AE is elke ongewenste medische gebeurtenis bij een deelnemer die een farmaceutisch product heeft gekregen en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband hoeft te hebben met deze behandeling. Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken, klinisch significante laboratoriumbevinding, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel.
Toediening van de eerste dosis tot ongeveer zes en een halve maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
Aantal deelnemers met 1 of meer ernstige bijwerkingen (SAE's)
Tijdsspanne: Toediening van de eerste dosis tijdens het laatste controlebezoek; een verwachte tijd van maximaal 6,5 maand
Een SAE is elke ongewenste medische gebeurtenis die bij elke dosis de dood tot gevolg heeft; is levensbedreigend; ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist; resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid; of een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is.
Toediening van de eerste dosis tijdens het laatste controlebezoek; een verwachte tijd van maximaal 6,5 maand
Concentratie van serumcreatinekinase (CK)
Tijdsspanne: Basislijn en einde van therapie IV (tot dag 42)
Serum werd verzameld bij de basislijn en bij het einde van therapie IV, waaruit de concentratie van CK werd bepaald.
Basislijn en einde van therapie IV (tot dag 42)
Verandering ten opzichte van baseline in aantal deelnemers met abnormaal gerichte (perifere) neurologische beoordelingen
Tijdsspanne: Baseline en tot Test of Cure (21-35 dagen na de laatste dosis IV-onderzoeksgeneesmiddel) (tot Dag 77)
Gerichte neurologische onderzoeken omvatten beoordelingen van alertheid, gevoel, pupilreflex en tracking, perifere reflexen (biceps, patellapees, enkelrekking en plantaire respons), spiertonus en -kracht (bovenste en onderste ledematen), coördinatie (vinger tot neus), en trillen van de handen/vingers.
Baseline en tot Test of Cure (21-35 dagen na de laatste dosis IV-onderzoeksgeneesmiddel) (tot Dag 77)
Plasmaconcentratie van daptomycine aan het einde van IV-infusie
Tijdsspanne: Dag 3 tot en met dag 42
Er werden bloedmonsters verzameld, na infusie van het IV-onderzoeksgeneesmiddel tussen het einde van de infusie op studiedag 3 tot en met dag 42
Dag 3 tot en met dag 42
Plasmaconcentratie van daptomycine 15 minuten tot 1 uur na het einde van de IV-infusie
Tijdsspanne: Dag 3 tot en met dag 42
Er werden bloedmonsters verzameld, na infusie van het IV-onderzoeksgeneesmiddel tussen het einde van de infusie op studiedag 3 tot en met dag 42
Dag 3 tot en met dag 42
Plasmaconcentratie van daptomycine 2 tot 3 uur na het einde van de IV-infusie
Tijdsspanne: Dag 3 tot en met dag 42
Er werden bloedmonsters verzameld, na infusie van het IV-onderzoeksgeneesmiddel tussen het einde van de infusie op studiedag 3 tot en met dag 42
Dag 3 tot en met dag 42
Plasmaconcentratie van daptomycine 4 tot 5 uur na het einde van de IV-infusie
Tijdsspanne: Dag 3 tot en met dag 42
Er werden bloedmonsters verzameld, na infusie van het IV-onderzoeksgeneesmiddel tussen het einde van de infusie op studiedag 3 tot en met dag 42
Dag 3 tot en met dag 42

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (WERKELIJK)

13 september 2013

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

14 juni 2016

Studie voltooiing (WERKELIJK)

20 december 2016

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

9 augustus 2013

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

12 augustus 2013

Eerst geplaatst (SCHATTING)

14 augustus 2013

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

28 augustus 2018

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

31 juli 2018

Laatst geverifieerd

1 juli 2018

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Andere studie-ID-nummers

  • 3009-006
  • DAP-PEDOST-11-03 (ANDER: Cubist Pharmaceuticals, Inc. Protocol Number)
  • 2013-000864-28 (EUDRACT_NUMBER)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

https://www.merck.com/clinical-trials/pdf/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Acute hematogene osteomyelitis

3
Abonneren