Infusion de cellules NK haploidentiques dans la leucémie myéloïde aiguë (NK)

La cytotoxicité médiée par les cellules NK est régulée par des signaux fournis par des récepteurs inhibiteurs et activateurs de surface. Les cellules cibles seront tuées en l'absence d'interaction entre les récepteurs inhibiteurs de NK et leurs ligands (molécules HLA de classe I) sur les cellules cibles. L'étude de phase I/II proposée prévoit de réaliser une immunothérapie anti-leucémique adoptive par infusion de cellules NK haploidentiques HLA-I incompatibles pour traiter les patients atteints de LAM à mauvais pronostic. Les donneurs familiaux de cellules NK seront sélectionnés en fonction de leur typage HLA afin de choisir un donneur possédant des cellules NK exprimant au moins un récepteur inhibiteur ne pouvant reconnaître aucune molécule HLA de classe I sur les cellules receveuses. Les cellules NK seront sélectionnées à partir de cellules mononucléaires périphériques du donneur par un protocole de purification en deux étapes (CD3 négatif avec sélections positives CD56 ultérieures). Les cellules NK seront ensuite activées ex vivo pendant une nuit en présence d'IL-2 avant infusion. Des injections in vivo d'IL-2 seront réalisées pendant 14 jours. Avant l'infusion de NK, les patients seront conditionnés par une chimiothérapie cytoréductrice et immunosuppressive. Une étude biologique approfondie des cellules NK sera réalisée chez le receveur après l'infusion, comprenant des analyses de chimérisme, des tests phénotypiques et fonctionnels afin d'évaluer l'expansion des cellules NK après l'infusion et leur capacité à induire un effet antitumoral. Étant donné que les cellules NK du donneur ont été sélectionnées pour leur réactivité potentielle du greffon contre l'hôte (GvH) et du greffon contre la leucémie (GvL), une telle approche pourrait induire une cytopénie prolongée en raison d'une toxicité directe des cellules NK contre les progéniteurs hématopoïétiques normaux. Les principaux objectifs de cette étude seront donc d'évaluer (1) la faisabilité hématologique de l'infusion de cellules NK allogéniques, (2) l'expansion de la population infusée, (3) un effet antitumoral médié par cette immunothérapie adoptive. Il s'agit d'une étape essentielle avant le développement ultérieur d'une telle approche immunothérapeutique anti-tumorale, chez les patients leucémiques mais aussi dans les tumeurs solides qui pourraient être sensibles à un « effet NK » (mélanome, cancer du rein).

Ce projet comprend 4 départements cliniques et plusieurs laboratoires de thérapie cellulaire et d'immunologie qui ont une expertise dans le domaine de la Leucémie Myéloïde Aiguë (LMA), de la thérapie cellulaire et des cellules NK.