Infusão Haploidêntica de Células NK na Leucemia Mielóide Aguda (NK)

A citotoxicidade mediada por células NK é regulada por sinais fornecidos por receptores inibitórios e ativadores de superfície. As células-alvo serão mortas na ausência de interação entre os receptores inibitórios de NK e seus ligantes (moléculas HLA classe I) nas células-alvo. O estudo de fase I/II proposto planeja realizar uma imunoterapia antileucêmica adotiva por infusão de células NK haploidênticas HLA-I incompatíveis para tratar pacientes com LMA de prognóstico ruim. Doadores familiares de células NK serão selecionados de acordo com sua tipagem HLA para escolher um doador com células NK expressando pelo menos um receptor inibitório que não reconheça nenhuma molécula HLA classe I nas células receptoras. As células NK serão selecionadas a partir de células mononucleares periféricas de doadores por um protocolo de purificação em duas etapas (CD3 negativo com subsequentes seleções positivas de CD56). As células NK serão então ativadas ex vivo durante a noite na presença de IL-2 antes da infusão. Injeções in vivo de IL-2 serão realizadas por 14 dias. Antes da infusão de NK, os pacientes serão condicionados por quimioterapia citorredutora e imunossupressora. Um extenso estudo biológico das células NK será realizado no receptor pós-infusão, incluindo análises de quimerismo, testes fenotípicos e funcionais para avaliar a expansão das células NK pós-infusão e sua capacidade de mediar um efeito antitumoral. Uma vez que as células NK doadoras foram selecionadas por sua potencial reatividade enxerto versus hospedeiro (GvH) e enxerto versus leucemia (GvL), tal abordagem pode induzir citopenia prolongada devido a uma toxicidade direta das células NK contra progenitores hematopoiéticos normais. Os principais objetivos deste estudo serão, portanto, avaliar (1) a viabilidade hematológica da infusão alogênica de células NK, (2) a expansão da população infundida, (3) um efeito antitumoral mediado por esta imunoterapia adotiva. Este é um passo essencial antes do desenvolvimento de tal abordagem imunoterapêutica antitumoral, em pacientes leucêmicos, mas também em tumores sólidos que podem ser sensíveis a um "efeito NK" (melanoma, câncer renal).

Este projeto inclui 4 departamentos clínicos e vários laboratórios de terapia celular e imunologia que possuem experiência na área de Leucemia Mielóide Aguda (LMA), terapia celular e células NK.