Инфузия гаплоидентичных NK-клеток при остром миелоидном лейкозе (NK)

Цитотоксичность, опосредованная NK-клетками, регулируется сигналами, поступающими от поверхностных ингибирующих и активирующих рецепторов. Клетки-мишени будут уничтожены в отсутствие взаимодействия между рецепторами, ингибирующими NK, и их лигандами (молекулами HLA класса I) на клетках-мишенях. Предлагаемое исследование фазы I/II планирует реализовать адоптивную антилейкемическую иммунотерапию путем инфузии гаплоидентичных HLA-I несовместимых NK-клеток для лечения пациентов с ОМЛ с плохим прогнозом. Семейные доноры NK-клеток будут отобраны в соответствии с их HLA-типированием, чтобы выбрать донора с NK-клетками, экспрессирующими по крайней мере один ингибирующий рецептор, который не может распознавать какую-либо молекулу HLA класса I на реципиентных клетках. NK-клетки будут отобраны из периферических мононуклеарных клеток донора с помощью двухэтапного протокола очистки (CD3-отрицательный с последующим CD56-положительным отбором). Затем NK-клетки активируют ex vivo в течение ночи в присутствии IL-2 перед инфузией. Инъекции ИЛ-2 in vivo будут выполняться в течение 14 дней. Перед инфузией NK пациенты будут кондиционированы циторедуктивной и иммуносупрессивной химиотерапией. После инфузии у реципиента будет проведено обширное биологическое исследование NK-клеток, включая анализ химеризма, фенотипические и функциональные тесты, чтобы оценить размножение NK-клеток после инфузии и их способность опосредовать противоопухолевый эффект. Поскольку донорские NK-клетки были отобраны по их потенциальной реактивности «трансплантат против хозяина» (GvH) и «трансплантат против лейкемии» (GvL), такой подход может вызывать длительную цитопению из-за прямой токсичности NK-клеток против нормальных гемопоэтических клеток-предшественников. Таким образом, основными целями этого исследования будут оценка (1) гематологической осуществимости инфузии аллогенных NK-клеток, (2) расширения популяции инфузии, (3) противоопухолевого эффекта, опосредованного этой адоптивной иммунотерапией. Это важный шаг перед дальнейшей разработкой такого противоопухолевого иммунотерапевтического подхода у пациентов с лейкемией, а также при солидных опухолях, которые могут быть чувствительны к «NK-эффекту» (меланома, рак почки).

Этот проект включает в себя 4 клинических отделения и несколько лабораторий клеточной терапии и иммунологии, которые имеют экспертизу в области острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), клеточной терапии и NK-клеток.