Injections intravésicales de toxine botulique A dans le traitement de la cystite interstitielle réfractaire au traitement conventionnel

Contexte : La cystite interstitielle/syndrome de la vessie douloureuse (IC/PBS) est une maladie chronique débilitante d'étiologie inconnue. Les traitements actuels ne réussissent généralement pas à éradiquer complètement les douleurs vésicales et à augmenter la capacité de la vessie. Bien que des recherches sur ce sujet aient été menées avec enthousiasme, l'étiologie de l'IC/PBS reste inconnue. Un traitement basé sur une physiopathologie unique telle que des lésions urothéliales ou une inflammation neurogène pourrait ne pas suffire à éradiquer la cascade de pathologies de la CI/PBS.

L'inhibition de la neuroplasticité des fibres sensorielles dans l'espace sous-urothélial par des injections intravésicales de BoNT-A pourrait avoir un bon ciblage thérapeutique sur la douleur et l'urgence sensorielle chez les patients atteints d'IC/PBS. Dans des recherches fondamentales récentes, il a été démontré que la BoNT-A inhibe non seulement la libération d'acétylcholine et de noradrénaline, mais également celle du facteur de croissance nerveuse, de l'adénosine triphosphate, de la substance P et du peptide lié au gène de la calcitonine des fibres nerveuses et de l'urothélium. Cette étude a été conçue dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo pour tester les effets thérapeutiques réels de l'injection intravésicale de BoNT-A sur IC/PBS. Les résultats de cette étude pourraient fournir des preuves cliniques pour un meilleur schéma thérapeutique dans le traitement de l'IC/PBS.

Matériels et méthodes : Un total de 90 patients atteints d'IC/PBS qui ont échoué aux traitements conventionnels pendant au moins 6 mois seront inscrits à cette étude. Un diagnostic d'IC/PBS a été établi sur la base des symptômes caractéristiques et des découvertes cystoscopiques de glomérulations, de pétéchies ou de fissures muqueuses après hydrodistension. Ils feront l'objet d'une enquête approfondie lors de l'inscription et seront exclus s'ils ne répondent pas aux critères d'inclusion de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK). Cependant, dans cette étude, les patients atteints d'ulcère de Hunner ne seront pas inclus car une étude précédente a montré que le type d'ulcère IC/PBS ne répond pas à l'injection intravésicale de BoNT-A.

Un journal mictionnel de 3 jours pour la capacité fonctionnelle de la vessie, la fréquence urinaire et nocturne, les indices de symptômes et de problèmes O'Leary-Sant, le score visuel analogique (EVA), les paramètres vidéourodynamiques et le test de sensibilité au chlorure de potassium (KCl) seront utilisés pour évaluer la efficacité thérapeutique. Les patients seront informés des complications possibles associées à l'injection de BoNT-A telles qu'une faiblesse musculaire généralisée, une miction difficile, une rétention urinaire transitoire ou des infections des voies urinaires. Les patients éligibles seront assignés au hasard pour recevoir une injection intravésicale de 100U de BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) (le groupe de traitement) ou une injection de solution saline normale (groupe témoin). L'injection intravésicale sera réalisée immédiatement suivie d'une hydrodistension cystoscopique sous anesthésie générale intraveineuse en salle d'opération.

Des échantillons de sang (10 ml) et d'urine (30 ml) seront prélevés avant l'injection intravésicale et après l'hydrodistension vésicale. Des biopsies de la paroi vésicale seront également réalisées après hydrodistention. Les patients seront affectés au traitement ou au groupe témoin par le code de randomisation en bloc permuté dans un rapport 2: 1, qui est contrôlé de manière centralisée par un pharmacien clinicien qui prépare la solution injectable. Chaque flacon de BoNT-A sera dilué avec 10 ml de solution saline normale, ce qui donne 10U de BoNT-A pour 1,0 ml. Les patients reçoivent 20 injections sous-urothéliales de solution de BoNT-A ou de solution saline normale, chaque site d'injection reçoit 5U ou une solution saline dans 0,5 ml. Après les injections de BoNT-A, les patients seront suivis en clinique externe 2 semaines et 4 semaines plus tard. Ensuite, les patients seront suivis en clinique externe à 2 semaines, 4 semaines et 12 semaines. Le critère d'évaluation principal de cette étude est la réduction des douleurs vésicales à 12 semaines de suivi. Si le patient a une réduction du score de douleur VAS de 2 ou plus, il sera considéré comme traité avec succès. Le résultat du traitement sera également évalué par l'évaluation de la réponse globale (GRA) pour évaluer la perception globale du résultat du traitement. Le résultat sera considéré comme excellent lorsque les patients signalent une amélioration du GRA de > 2 ou que les patients n'ont plus de douleurs vésicales (EVA = 0). Les données seront comparées entre les groupes de traitement et de placebo. Une valeur de p inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Une cystoscopie et une biopsie de la vessie seront effectuées et envoyées pour un examen pathologique et un laboratoire urologique pour des investigations. Les biomarqueurs urinaires et sériques (NGF) et les marqueurs de dysfonctionnement urothélial (TUNEL pour l'apoptose, Ki-67 pour la prolifération, coloration à la tryptase pour l'activité des mastocytes, E-cadhérine et zonula occludens-1 pour l'expression des protéines de jonction) seront évalués pour étudier la gravité de dysfonctionnement urothélial et d'inflammation chronique présentés dans ces vessies malades. De plus, le dosage des protéines inflammatoires telles que le TNFα, l'IL-6, l'IL-8 ou le TGF-bêta sera également mesuré par protein array et western blot. Les échantillons d'urine et de sang seront prélevés au départ, à 4 semaines et au point final (12 semaines) chez les patients traités et les patients contrôlés. Les modifications du facteur de croissance nerveuse (NGF) et des cytokines (telles que l'IL-1 bêta, l'IL-6, l'IL-8, le TNF-alpha) dans l'urine et le sérum seront comparées au sein du groupe et entre les groupes pour fournir des preuves en laboratoire de la diminution de la vessie. inflammation dans IC/PBS. Les modifications des niveaux de NGF et de cytokines après les traitements par injection de BoNT-A seront également comparées chez les patients qui répondent et ne répondent pas au traitement administré. Les taux urinaires et sériques de NGF et de cytokines ont été mesurés par la méthode ELISA.

Résultats attendus : Les résultats de cette étude peuvent démontrer que l'injection intravésicale de BoNT-A a un meilleur effet clinique pour fournir un plus grand soulagement de la douleur et augmenter la capacité de la vessie chez les patients atteints d'IC/PBS par rapport aux patients qui ont reçu un traitement par injection de solution saline. L'effet clinique de BoNT-A sur IC/PBS pourrait être davantage reflété par la réduction des taux sériques ou urinaires de NGF et de cytokines.