従来の治療に難治性の間質性膀胱炎の治療における膀胱内ボツリヌス毒素A注射

背景: 間質性膀胱炎/痛みを伴う膀胱症候群 (IC/PBS) は、原因不明の消耗性の慢性疾患です。 現在の治療法は通常、膀胱の痛みを完全に根絶し、膀胱容量を増加させることに成功していません。 このトピックに関する調査は熱心に行われてきましたが、IC/PBS の病因は不明のままです。 尿路上皮損傷や神経性炎症などの単一の病態生理学に基づく治療では、IC/PBS の病状のカスケードを根絶するのに十分ではない可能性があります。

膀胱内 BoNT-A 注射による尿路下腔の感覚線維の神経可塑性の阻害は、IC/PBS 患者の疼痛および感覚切迫に対する優れた治療標的となる可能性があります。 最近の基礎研究では、BoNT-A はアセチルコリンとノルエピネフリンの放出だけでなく、神経線維と尿路上皮からの神経成長因子、アデノシン三リン酸、サブスタンス P、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出も阻害することが示されています。 この研究は、IC/PBS に対する BoNT-A 膀胱内注射の実際の治療効果をテストするために、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験で設計されました。 この研究の結果は、IC/PBS の治療におけるより良い治療レジメンの臨床的証拠を提供する可能性があります。

材料と方法: 少なくとも 6 か月間従来の治療に失敗した合計 90 人の IC/PBS 患者がこの研究に登録されます。 IC/PBS の診断は、特徴的な症状と、水圧拡張後の糸球体形成、点状出血、または粘膜裂傷の膀胱鏡所見に基づいて確立されています。 それらは登録時に徹底的に調査され、国立糖尿病および消化器および腎臓病研究所（NIDDK）の選択基準を満たさない場合は除外されます。 ただし、以前の研究では潰瘍タイプの IC/PBS は BoNT-A の膀胱内注射に反応しないことが示されているため、この研究ではハンナー潰瘍の患者は含まれません。

機能的膀胱容量、排尿頻度および夜間、O'Leary-Sant 症状および問題指数、視覚的アナログスコア（VAS）、およびビデオ尿力学パラメータおよび塩化カリウム（KCl）感度試験に関する 3 日間の排尿日誌を使用して、治療効果。 患者は、全身の筋力低下、排尿困難、一時的な尿閉、または尿路感染症など、BoNT-A注射に関連する可能性のある合併症について通知されます。 適格な患者は、100UのBoNT-A（BOTOX、アラガン、カリフォルニア州アーバイン、米国）の膀胱内注射（治療群）または生理食塩水の注射（対照群）を受けるように無作為に割り当てられます。 膀胱内注射は、手術室で静脈内全身麻酔下で膀胱鏡による水圧拡張が行われた直後に行われます。

血液（10ml）および尿サンプル（30ml）は、膀胱内注射の前および膀胱水圧拡張後に収集されます。 膀胱壁の生検も水圧拡張後に実施されます。 患者は、2:1 の比率で並べ替えられたブロック無作為化コードによって治療または対照群に割り当てられます。これは、注射用の溶液を調製する臨床薬剤師によって集中管理されます。 BoNT-A の各バイアルを 10 ml の生理食塩水で希釈すると、1.0 ml あたり 10U の BoNT-A になります。 患者はBoNT-A溶液または生理食塩水の20回の尿路下注射を受け、各注射部位は0.5ml中の5Uまたは生理食塩水を受ける。 BoNT-A 注射後、患者は 2 週間後と 4 週間後に外来診療所でフォローアップされます。 その後、患者は 2 週間、4 週間、12 週間で外来診療所でフォローアップされます。 この研究の主要なエンドポイントは、12 週間のフォローアップでの膀胱痛の軽減です。 患者の VAS 疼痛スコアが 2 以上低下した場合、治療が成功したと見なされます。 治療結果は、治療結果の全体的な認識を評価するために、グローバル応答評価 (GRA) によっても評価されます。 患者がＧＲＡの＞２の改善を報告するか、患者が膀胱の痛みから解放された場合（ＶＡＳ＝０）、結果は優れているとみなされる。 データは、治療群とプラセボ群の間で比較されます。 0.05 未満の p 値は、統計的に有意と見なされます。

膀胱鏡検査および膀胱生検が実施され、病理学的検査および調査のために泌尿器科の検査室に送られます。 尿および血清バイオマーカー（NGF）および尿路上皮機能障害マーカー（アポトーシスのTUNEL、増殖のKi-67、マスト細胞活性のトリプターゼ染色、結合タンパク質の発現のE-カドヘリンおよび小帯オクルデンス-1）を評価して、重症度を調査します。これらの病気の膀胱に見られる尿路上皮の機能不全と慢性炎症の研究。 さらに、TNFα、IL-6、IL-8、TGF-ベータなどの炎症性タンパク質アッセイも、タンパク質アレイとウエスタンブロッティングによって測定されます。 尿および血液サンプルは、治療患者と対照患者の両方で、ベースライン、4 週間、およびエンドポイント (12 週間) に収集されます。 尿と血清の神経成長因子（NGF）とサイトカイン（IL-1ベータ、IL-6、IL-8、TNF-アルファなど）の変化をグループ内およびグループ間で比較して、膀胱の減少の実験的証拠を提供しますIC/PBS の炎症。 BoNT-A 注射治療後の NGF およびサイトカインレベルの変化も、与えられた治療に応答する患者と応答しない患者で比較されます。 尿中および血清中の NGF およびサイトカインのレベルは、ELISA 法によって測定されました。

期待される結果: この研究の結果は、BoNT-A の膀胱内注射が、生理食塩水注射治療を受けた患者と比較して、IC/PBS 患者の疼痛緩和と膀胱容量の増加という優れた臨床効果をもたらすことを示している可能性があります。 IC/PBS に対する BoNT-A の臨床効果は、血清または尿中の NGF およびサイトカインレベルの低下によってさらに反映される可能性があります。