Intravezikální injekce botulotoxinu A v léčbě intersticiální cystitidy refrakterní na konvenční léčbu

Východiska: Intersticiální cystitida/syndrom bolestivého močového měchýře (IC/PBS) je vysilující chronické onemocnění neznámé etiologie. Současné léčby jsou obvykle neúspěšné při úplném odstranění bolesti močového měchýře a zvýšení kapacity močového měchýře. Přestože výzkumy na toto téma byly s nadšením prováděny, etiologie IC/PBS zůstává neznámá. Léčba založená na jediné patofyziologii, jako je poškození urotelu nebo neurogenní zánět, nemusí stačit k vymýcení kaskády patologií IC/PBS.

Inhibice neuroplasticity senzorických vláken v suburoteliálním prostoru intravezikálními injekcemi BoNT-A může mít dobré terapeutické cílení na bolest a senzorickou naléhavost u pacientů s IC/PBS. V nedávných základních výzkumech bylo prokázáno, že BoNT-A inhibuje nejen uvolňování acetylcholinu a norepinefrinu, ale také uvolňování nervového růstového faktoru, adenosintrifosfátu, substance P a peptidu souvisejícího s genem kalcitoninu z nervových vláken a urotelu. Tato studie byla navržena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii k testování skutečných terapeutických účinků intravezikální injekce BoNT-A na IC/PBS. Výsledky této studie mohou poskytnout klinický důkaz pro lepší terapeutický režim při léčbě IC/PBS.

Materiály a metody: Do této studie bude zařazeno celkem 90 pacientů s IC/PBS, u kterých selhala konvenční léčba po dobu alespoň 6 měsíců. Diagnóza IC/PBS byla stanovena na základě charakteristických příznaků a cystoskopických nálezů glomerulací, petechií nebo slizničních fisur po hydrodistenci. Při zápisu budou důkladně vyšetřeni a budou vyloučeni, pokud nesplňují kritéria pro zařazení do studie Národního institutu pro diabetes a onemocnění trávicího ústrojí a ledvin (NIDDK). V této studii však nebudou pacienti s Hunnerovým vředem zahrnuti, protože předchozí studie ukázala, že vřed typu IC/PBS nereaguje na intravezikální injekci BoNT-A.

K hodnocení bude použit 3denní mikční deník pro funkční kapacitu močového měchýře, frekvenci a noční močení, O'Leary-Santovy symptomy a indexy problémů, vizuální analogové skóre (VAS) a videourodynamické parametry a test citlivosti na chlorid draselný (KCl). terapeutická účinnost. Pacienti budou informováni o možných komplikacích spojených s injekcí BoNT-A, jako je celková svalová slabost, obtížné močení, přechodná retence moči nebo infekce močových cest. Vhodní pacienti budou náhodně rozděleni tak, aby dostali intravezikální injekci 100 U BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) (léčebná skupina) nebo injekci s normálním fyziologickým roztokem (kontrolní skupina). Ihned bude provedena intravezikální injekce následovaná cystoskopickou hydrodistencí v nitrožilní celkové anestezii na operačním sále.

Vzorky krve (10 ml) a moči (30 ml) budou odebrány před intravezikální injekcí a po hydrodistenci močového měchýře. Po hydrodistenci budou také provedeny biopsie stěny močového měchýře. Pacienti budou zařazeni do léčebné nebo kontrolní skupiny permutovaným blokovým randomizačním kódem v poměru 2:1, který je centrálně řízen klinickým farmaceutem, který připravuje injekční roztok. Každá lahvička BoNT-A bude naředěna 10 ml normálního fyziologického roztoku, což vede k 10U BoNT-A na 1,0 ml. Pacienti obdrží 20 suburoteliálních injekcí roztoku BoNT-A nebo normálního fyziologického roztoku, každé místo vpichu dostane 5U nebo fyziologický roztok v 0,5 ml. Po injekcích BoNT-A budou pacienti sledováni v ambulanci za 2 týdny a 4 týdny později. Poté budou pacienti sledováni na ambulanci ve 2 týdnech, 4 týdnech a 12 týdnech. Primárním cílem této studie je snížení bolesti močového měchýře po 12týdenním sledování. Pokud má pacient snížení skóre bolesti VAS o 2 nebo více, bude považován za úspěšně léčený. Výsledek léčby bude také hodnocen globálním hodnocením odpovědi (GRA), aby se vyhodnotilo celkové vnímání výsledku léčby. Výsledek bude považován za vynikající, pokud pacienti uvádějí zlepšení GRA o >2 nebo pokud pacienti pominou bolest močového měchýře (VAS=0). Data budou porovnána mezi léčebnými skupinami a skupinami s placebem. P-hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou.

Provede se cystoskopie a biopsie močového měchýře a odešle se do patologického vyšetření a urologické laboratoře k vyšetření. Močové a sérové ​​biomarkery (NGF) a markery uroteliální dysfunkce (TUNEL pro apoptózu, Ki-67 pro proliferaci, barvení tryptázou pro aktivitu žírných buněk, E-cadherin a zonula occludens-1 pro expresi spojovacího proteinu) budou hodnoceny, aby se zjistila závažnost uroteliální dysfunkce a chronického zánětu u těchto nemocných měchýřů. Dále, test zánětlivého proteinu, jako je TNFa, IL-6, IL-8 nebo TGF-beta, bude také měřen pomocí proteinového pole a western blottingu. Vzorky moči a krve budou odebírány na začátku, 4 týdny a na konci (12 týdnů) jak u léčených, tak u kontrolovaných pacientů. Změny močového a sérového nervového růstového faktoru (NGF) a cytokinů (jako je IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF-alfa) budou porovnány v rámci skupiny a mezi skupinami, aby se poskytl laboratorní důkaz poklesu močového měchýře zánět v IC/PBS. Změny hladin NGF a cytokinů po injekčním ošetření BoNT-A budou také porovnány u pacientů, kteří reagují a nereagují na podávanou léčbu. Hladiny NGF a cytokinů v moči a v séru byly měřeny metodou ELISA.

Očekávané výsledky: Výsledky této studie mohou prokázat, že intravezikální injekce BoNT-A má lepší klinický účinek, který poskytuje větší úlevu od bolesti a zvyšuje kapacitu močového měchýře u pacientů s IC/PBS ve srovnání s pacienty, kteří dostávali léčbu injekcí fyziologického roztoku. Klinický účinek BoNT-A na IC/PBS se může dále odrážet snížením hladin NGF a cytokinů v séru nebo moči.