Dopęcherzowe wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego opornego na leczenie konwencjonalne

Wstęp: Śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego/zespół bolesnego pęcherza moczowego (IC/PBS) jest wyniszczającą chorobą przewlekłą o nieznanej etiologii. Obecne terapie są zwykle nieskuteczne w całkowitym wyeliminowaniu bólu pęcherza i zwiększeniu pojemności pęcherza. Chociaż badania na ten temat zostały przeprowadzone z entuzjazmem, etiologia IC/PBS pozostaje nieznana. Leczenie oparte na pojedynczej patofizjologii, takiej jak uszkodzenie nabłonka dróg moczowych lub zapalenie neurogenne, może nie wystarczyć do wyeliminowania kaskady patologii IC/PBS.

Hamowanie neuroplastyczności włókien czuciowych w przestrzeni podbłonkowej przez dopęcherzowe wstrzyknięcia BoNT-A może mieć dobre ukierunkowanie terapeutyczne na ból i pilność czuciową u pacjentów z IC/PBS. W ostatnich badaniach podstawowych wykazano, że BoNT-A hamuje nie tylko uwalnianie acetylocholiny i norepinefryny, ale także czynnika wzrostu nerwów, trifosforanu adenozyny, substancji P i peptydu związanego z genem kalcytoniny z włókien nerwowych i nabłonka dróg moczowych. To badanie zostało zaprojektowane jako wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie, aby przetestować rzeczywiste efekty terapeutyczne dopęcherzowego wstrzyknięcia BoNT-A na IC/PBS. Wyniki tego badania mogą dostarczyć dowodów klinicznych na lepszy schemat terapeutyczny w leczeniu IC/PBS.

Materiały i metody: Do badania zostanie włączonych łącznie 90 pacjentów z IC/PBS, u których leczenie konwencjonalne nie powiodło się przez co najmniej 6 miesięcy. Rozpoznanie IC/PBS ustala się na podstawie charakterystycznych objawów i stwierdzanych w cystoskopii skrzeplin, wybroczyn lub pęknięć błony śluzowej po hydrodystencji. Zostaną one dokładnie zbadane podczas rejestracji i zostaną wykluczone, jeśli nie spełniają kryteriów włączenia Narodowego Instytutu Cukrzycy oraz Chorób Trawiennych i Nerek (NIDDK). Jednak w tym badaniu nie zostaną uwzględnieni pacjenci z chorobą wrzodową Hunnera, ponieważ poprzednie badanie wykazało, że wrzód typu IC/PBS nie reaguje na dopęcherzowe wstrzyknięcie BoNT-A.

Aby ocenić skuteczność terapeutyczna. Pacjenci zostaną poinformowani o możliwych powikłaniach związanych z iniekcją BoNT-A, takich jak uogólnione osłabienie mięśni, trudności w oddawaniu moczu, przejściowe zatrzymanie moczu lub infekcje dróg moczowych. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymania dopęcherzowego wstrzyknięcia 100 U BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) (grupa leczona) lub wstrzyknięcia soli fizjologicznej (grupa kontrolna). Iniekcja dopęcherzowa zostanie wykonana natychmiast, a następnie cystoskopowe hydrodystencje w dożylnym znieczuleniu ogólnym na sali operacyjnej.

Próbki krwi (10ml) i moczu (30ml) zostaną pobrane przed wstrzyknięciem dopęcherzowym i po uwodnieniu pęcherza. Biopsje ściany pęcherza moczowego będą również wykonywane po hydrodystencji. Pacjenci zostaną przydzieleni do grupy leczonej lub kontrolnej na podstawie kodu randomizacji permutowanego bloku w stosunku 2:1, który jest centralnie kontrolowany przez farmaceutę klinicznego, który przygotowuje roztwór do wstrzykiwań. Każda fiolka BoNT-A zostanie rozcieńczona 10 ml normalnej soli fizjologicznej, co daje 10 U BoNT-A na 1,0 ml. Pacjenci otrzymują 20 podnabłonkowych iniekcji roztworu BoNT-A lub soli fizjologicznej, każde miejsce wstrzyknięcia otrzymuje 5 U lub sól fizjologiczną w 0,5 ml. Po wstrzyknięciach BoNT-A pacjenci będą obserwowani w poradni 2 tygodnie i 4 tygodnie później. Następnie pacjenci będą kontrolowani w poradni po 2 tygodniach, 4 tygodniach i 12 tygodniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie bólu pęcherza podczas 12-tygodniowej obserwacji. Jeśli pacjent ma zmniejszenie oceny bólu w skali VAS o 2 lub więcej, zostanie uznany za pomyślnie wyleczony. Wynik leczenia zostanie również oceniony za pomocą globalnej oceny odpowiedzi (GRA), aby ocenić ogólne postrzeganie wyniku leczenia. Wynik zostanie uznany za doskonały, gdy pacjenci zgłoszą poprawę GRA o >2 lub pacjenci ustąpią z bólu pęcherza (VAS=0). Dane zostaną porównane między grupami leczonymi i placebo. Wartość p mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

Cystoskopia i biopsja pęcherza moczowego zostaną wykonane i wysłane do badania patomorfologicznego oraz do laboratorium urologicznego na badania. Biomarkery moczu i surowicy (NGF) oraz markery dysfunkcji nabłonka dróg moczowych (TUNEL dla apoptozy, Ki-67 dla proliferacji, barwienie tryptazą dla aktywności komórek tucznych, E-kadheryna i zonula occludens-1 dla ekspresji białka łączącego) zostaną ocenione w celu zbadania nasilenia dysfunkcji nabłonka dróg moczowych i przewlekłego stanu zapalnego w tych chorych pęcherzach. Ponadto test białek zapalnych, takich jak TNFα, IL-6, IL-8 lub TGF-beta, będzie również mierzony za pomocą zestawu białek i Western blotting. Próbki moczu i krwi będą pobierane na początku, 4 tygodnie i w punkcie końcowym (12 tygodni) zarówno u pacjentów leczonych, jak i kontrolowanych. Zmiany stężenia czynnika wzrostu nerwów (NGF) w moczu i surowicy oraz cytokin (takich jak IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF-alfa) zostaną porównane w obrębie grupy i pomiędzy grupami, aby dostarczyć laboratoryjne dowody zmniejszenia pęcherza moczowego stan zapalny w IC/PBS. Zmiany poziomów NGF i cytokin po zabiegach iniekcyjnych BoNT-A będą również porównywane u pacjentów, którzy odpowiadają i nie reagują na podane leczenie. Poziomy NGF i cytokin w moczu iw surowicy oznaczano metodą ELISA.

Oczekiwane wyniki: Wyniki tego badania mogą wykazać, że dopęcherzowe wstrzyknięcie BoNT-A ma lepszy efekt kliniczny, zapewniając większą ulgę w bólu i zwiększając pojemność pęcherza u pacjentów z IC/PBS w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali zastrzyki z soli fizjologicznej. Kliniczny wpływ BoNT-A na IC/PBS może być dodatkowo odzwierciedlony przez zmniejszenie poziomu NGF w surowicy lub w moczu oraz cytokin.