Intravesicale botulinumtoxine A-injecties bij de behandeling van interstitiële cystitis die ongevoelig is voor conventionele behandeling

Achtergrond: Interstitiële cystitis/pijnlijke blaassyndroom (IC/PBS) is een slopende chronische ziekte met onbekende etiologie. De huidige behandelingen zijn meestal niet succesvol in het volledig uitroeien van blaaspijn en het vergroten van de blaascapaciteit. Hoewel onderzoeken naar dit onderwerp enthousiast zijn uitgevoerd, blijft de etiologie van IC/PBS onbekend. Behandeling op basis van een enkele pathofysiologie, zoals urotheelbeschadiging of neurogene ontsteking, is mogelijk niet voldoende om de cascade van pathologieën van IC/PBS uit te roeien.

Remming van neuroplasticiteit van de sensorische vezels in de suburotheliale ruimte door intravesicale BoNT-A-injecties kan een goede therapeutische focus hebben op pijn en sensorische urgentie bij patiënten met IC/PBS. In recente basisonderzoeken is aangetoond dat BoNT-A niet alleen de afgifte van acetylcholine en noradrenaline remt, maar ook die van zenuwgroeifactor, adenosinetrifosfaat, substantie P en calcitonine-gen-gerelateerd peptide uit de zenuwvezels en het urotheel. Deze studie werd opgezet in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om de daadwerkelijke therapeutische effecten van intravesicale BoNT-A-injectie op IC/PBS te testen. De resultaten van deze studie zouden klinisch bewijs kunnen leveren voor een beter therapeutisch regime bij de behandeling van IC/PBS.

Materialen en methoden: In totaal zullen 90 patiënten met IC/PBS die gedurende ten minste 6 maanden geen conventionele behandelingen hebben ondergaan, in deze studie worden opgenomen. De diagnose IC/PBS is gesteld op basis van kenmerkende symptomen en cystoscopische bevindingen van glomerulaties, petechiën of mucosale fissuren na hydrodistentie. Ze worden bij inschrijving grondig onderzocht en worden uitgesloten als ze niet voldoen aan de opnamecriteria van het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). In deze studie zullen de patiënten met het ulcus Hunner echter niet worden opgenomen, omdat eerder onderzoek heeft aangetoond dat ulcustype IC/PBS niet reageert op intravesicale BoNT-A-injectie.

Een 3-daags mictiedagboek voor functionele blaascapaciteit, urinaire frequentie en nachtelijk urineren, O'Leary-Sant symptoom- en probleemindexen, visuele analoge score (VAS) en videourodynamische parameters en kaliumchloride (KCl) gevoeligheidstest zullen worden gebruikt om de therapeutische werkzaamheid. Patiënten zullen worden geïnformeerd over de mogelijke complicaties die gepaard gaan met BoNT-A-injectie, zoals gegeneraliseerde spierzwakte, moeilijk urineren, voorbijgaande urineretentie of urineweginfecties. In aanmerking komende patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan intravesicale injectie van 100U BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, VS) (de behandelingsgroep) of injectie met normale zoutoplossing (controlegroep). De intravesicale injectie wordt onmiddellijk uitgevoerd, gevolgd door cystoscopische hydrodistentie onder intraveneuze algehele anesthesie in de operatiekamer.

Bloed (10 ml) en urinemonsters (30 ml) worden verzameld vóór intravesicale injectie en na hydrodistentie van de blaas. Blaaswandbiopten zullen ook worden uitgevoerd na hydrodistentie. De patiënten worden toegewezen aan de behandelings- of controlegroep door middel van de gepermuteerde blokrandomisatiecode in een verhouding van 2:1, die centraal wordt gecontroleerd door een klinische apotheker die de oplossing voor injectie bereidt. Elke injectieflacon BoNT-A wordt verdund met 10 ml normale zoutoplossing, wat resulteert in 10U BoNT-A per 1,0 ml. Patiënten krijgen 20 suburotheliale injecties met BoNT-A-oplossing of normale zoutoplossing, elke injectieplaats krijgt 5U of zoutoplossing in 0,5 ml. Na de BoNT-A-injecties worden patiënten 2 weken en 4 weken later op de polikliniek gevolgd. Daarna worden de patiënten na 2 weken, 4 weken en 12 weken op de polikliniek gevolgd. Het primaire eindpunt van deze studie is de vermindering van blaaspijn na 12 weken follow-up. Als de patiënt een verlaging van de VAS-pijnscore van 2 of meer heeft, wordt deze als succesvol behandeld beschouwd. Het behandelingsresultaat zal ook worden beoordeeld door de globale responsbeoordeling (GRA) om de algehele perceptie van het behandelingsresultaat te evalueren. Het resultaat wordt als uitstekend beschouwd wanneer patiënten een verbetering van de GRA met >2 rapporteren of wanneer patiënten vrij zijn van blaaspijn (VAS=0). Gegevens zullen worden vergeleken tussen behandelings- en placebogroepen. Een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Cystoscopie en blaasbiopsie worden uitgevoerd en verzonden voor pathologisch onderzoek en urologisch laboratorium voor onderzoek. De urine- en serumbiomarkers (NGF) en markers voor urotheliale disfunctie (TUNEL voor apoptose, Ki-67 voor proliferatie, tryptasekleuring voor mestcelactiviteit, E-cadherine en zonula occludens-1 voor expressie van junction-eiwitten) zullen worden beoordeeld om de ernst te onderzoeken van urotheliale disfunctie en chronische ontsteking gepresenteerd in deze zieke blazen. Bovendien zal de inflammatoire eiwittest zoals TNFα, IL-6, IL-8 of TGF-beta ook worden gemeten door middel van eiwitarray en Western-blotting. De urine- en bloedmonsters worden verzameld bij baseline, 4 weken en eindpunt (12 weken) bij zowel behandelde als gecontroleerde patiënten. De veranderingen van urine en serum zenuwgroeifactor (NGF) en cytokines (zoals IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF-alpha) zullen binnen de groep en tussen groepen worden vergeleken om laboratoriumbewijs te leveren van afname van de blaas ontsteking in IC/PBS. De veranderingen van NGF- en cytokineniveaus na BoNT-A-injectiebehandelingen zullen ook worden vergeleken bij patiënten die reageren en niet reageren op de gegeven behandeling. NGF- en cytokineniveaus in urine en serum werden gemeten met de ELISA-methode.

Verwachte resultaten: De resultaten van dit onderzoek kunnen aantonen dat intravesicale injectie van BoNT-A een beter klinisch effect heeft om meer pijnverlichting te bieden en de blaascapaciteit te vergroten bij patiënten met IC/PBS in vergelijking met patiënten die een zoutoplossing-injectiebehandeling kregen. Het klinische effect van BoNT-A op IC/PBS zou verder kunnen worden weerspiegeld door de verlaging van de serum- of urinaire NGF- en cytokineniveaus.