Injeções Intravesical de Toxina Botulínica A no Tratamento da Cistite Intersticial Refratária ao Tratamento Convencional

Introdução: A cistite intersticial/síndrome da bexiga dolorosa (IC/PBS) é uma doença crônica debilitante de etiologia desconhecida. Os tratamentos atuais geralmente não conseguem erradicar completamente a dor na bexiga e aumentar a capacidade da bexiga. Embora as investigações sobre esse tópico tenham sido realizadas com entusiasmo, a etiologia da IC/PBS permanece desconhecida. O tratamento baseado em uma única fisiopatologia, como dano urotelial ou inflamação neurogênica, pode não ser suficiente para erradicar a cascata de patologias de IC/PBS.

A inibição da neuroplasticidade das fibras sensoriais no espaço suburotelial por injeções intravesicais de BoNT-A pode ter um bom direcionamento terapêutico para dor e urgência sensorial em pacientes com IC/PBS. Em pesquisas básicas recentes, a BoNT-A demonstrou inibir não apenas a liberação de acetilcolina e norepinefrina, mas também do fator de crescimento nervoso, trifosfato de adenosina, substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina das fibras nervosas e do urotélio. Este estudo foi desenhado em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para testar os efeitos terapêuticos reais da injeção intravesical de BoNT-A em IC/PBS. Os resultados deste estudo podem fornecer evidências clínicas para um melhor regime terapêutico no tratamento de IC/PBS.

Materiais e Métodos: Um total de 90 pacientes com IC/PBS que falharam com os tratamentos convencionais por pelo menos 6 meses serão incluídos neste estudo. Um diagnóstico de IC/PBS foi estabelecido com base em sintomas característicos e achados cistoscópicos de glomerulações, petéquias ou fissuras da mucosa após hidrodistensão. Eles serão investigados minuciosamente na inscrição e serão excluídos se não atenderem aos critérios de inclusão do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK). No entanto, neste estudo, os pacientes com úlcera de Hunner não serão incluídos porque estudos anteriores mostraram que úlceras do tipo IC/PBS não respondem à injeção intravesical de BoNT-A.

Um diário miccional de 3 dias para capacidade funcional da bexiga, freqüência urinária e noturna, sintomas de O'Leary-Sant e índices de problemas, escore analógico visual (VAS) e parâmetros videourodinâmicos e teste de sensibilidade ao cloreto de potássio (KCl) serão usados ​​para avaliar a eficácia terapêutica. Os pacientes serão informados sobre as possíveis complicações associadas à injeção de BoNT-A, como fraqueza muscular generalizada, dificuldade para urinar, retenção urinária transitória ou infecções do trato urinário. Os pacientes elegíveis serão designados aleatoriamente para receber injeção intravesical de 100U de BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, EUA) (o grupo de tratamento) ou injeção com solução salina normal (grupo controle). A injeção intravesical será realizada imediatamente seguida de hidrodistensão cistoscópica sob anestesia geral intravenosa na sala de operação.

Amostras de sangue (10ml) e urina (30ml) serão coletadas antes da injeção intravesical e após a hidrodistensão vesical. Biópsias da parede da bexiga também serão realizadas após a hidrodistensão. Os pacientes serão alocados para tratamento ou grupo controle pelo código de randomização de bloco permutado na proporção 2:1, que é controlado centralmente por um farmacêutico clínico que prepara a solução para injeção. Cada frasco de BoNT-A será diluído com 10 ml de solução salina normal, resultando em 10U de BoNT-A por 1,0 ml. Os pacientes recebem 20 injeções suburoteliais de solução BoNT-A ou solução salina normal, cada local de injeção recebe 5U ou solução salina em 0,5 ml. Após as injeções de BoNT-A, os pacientes serão acompanhados no ambulatório 2 semanas e 4 semanas depois. Em seguida, os pacientes serão acompanhados em ambulatório em 2 semanas, 4 semanas e 12 semanas. O desfecho primário deste estudo é a redução da dor na bexiga em 12 semanas de acompanhamento. Se o paciente tiver uma redução no escore de dor VAS de 2 ou mais, será considerado tratado com sucesso. O resultado do tratamento também será avaliado pela avaliação de resposta global (GRA) para avaliar a percepção geral do resultado do tratamento. O resultado será considerado excelente quando os pacientes relatarem melhora no GRA em >2 ou os pacientes ficarem livres de dor vesical (VAS=0). Os dados serão comparados entre os grupos de tratamento e placebo. Um valor de p inferior a 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Cistoscopia e biópsia vesical serão realizadas e encaminhadas para exame anatomopatológico e laboratório urológico para investigações. Os biomarcadores de urina e soro (NGF) e marcadores de disfunção urotelial (TUNEL para apoptose, Ki-67 para proliferação, coloração de triptase para atividade de mastócitos, E-caderina e zonula occludens-1 para expressão de proteína de junção) serão avaliados para investigar a gravidade de disfunção urotelial e inflamação crônica apresentada nestas bexigas doentes. Além disso, o ensaio de proteínas inflamatórias como TNFα, IL-6, IL-8 ou TGF-beta também será medido por protein array e western blotting. As amostras de urina e sangue serão coletadas na linha de base, 4 semanas e no ponto final (12 semanas) tanto em tratamento quanto em pacientes controlados. As alterações da urina e do fator de crescimento do nervo sérico (NGF) e citocinas (como IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF-alfa) serão comparadas dentro do grupo e entre os grupos para fornecer evidências laboratoriais de diminuição da bexiga inflamação em IC/PBS. As alterações dos níveis de NGF e citocinas após os tratamentos de injeção de BoNT-A também serão comparadas em pacientes que respondem e não respondem ao tratamento administrado. Níveis urinários e séricos de NGF e citocinas foram medidos pelo método ELISA.

Resultados Esperados: Os resultados deste estudo podem demonstrar que a injeção intravesical de BoNT-A tem um melhor efeito clínico para proporcionar maior alívio da dor e aumentar a capacidade da bexiga em pacientes com IC/PBS em comparação com os pacientes que receberam tratamento com injeção salina. O efeito clínico da BoNT-A no IC/PBS pode ser ainda refletido pela redução dos níveis séricos ou urinários de NGF e citocinas.