Intravesikale Botulinumtoxin-A-Injektionen zur Behandlung von interstitieller Zystitis, die auf konventionelle Behandlung nicht anspricht

Hintergrund: Interstitielle Zystitis/schmerzhaftes Blasensyndrom (IC/PBS) ist eine schwächende chronische Erkrankung unbekannter Ätiologie. Gegenwärtige Behandlungen sind in der Regel nicht erfolgreich, um Blasenschmerzen vollständig zu beseitigen und die Blasenkapazität zu erhöhen. Obwohl Untersuchungen zu diesem Thema mit Begeisterung durchgeführt wurden, bleibt die Ätiologie von IC/PBS unbekannt. Eine Behandlung, die auf einer einzelnen Pathophysiologie wie Urothelschäden oder neurogenen Entzündungen basiert, reicht möglicherweise nicht aus, um die Kaskade von Pathologien von IC/PBS auszurotten.

Die Hemmung der Neuroplastizität der sensorischen Fasern im suburothelialen Raum durch intravesikale BoNT-A-Injektionen könnte eine gute therapeutische Ausrichtung auf Schmerzen und sensorischen Drang bei Patienten mit IC/PBS haben. In neueren Grundlagenforschungen wurde gezeigt, dass BoNT-A nicht nur die Freisetzung von Acetylcholin und Noradrenalin hemmt, sondern auch die von Nervenwachstumsfaktor, Adenosintriphosphat, Substanz P und Calcitonin-Gen-verwandtem Peptid aus den Nervenfasern und dem Urothel. Diese Studie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie konzipiert, um die tatsächlichen therapeutischen Wirkungen einer intravesikalen BoNT-A-Injektion auf IC/PBS zu testen. Die Ergebnisse dieser Studie könnten klinische Beweise für ein besseres Therapieschema bei der Behandlung von IC/PBS liefern.

Materialien und Methoden: Insgesamt 90 Patienten mit IC/PBS, bei denen konventionelle Behandlungen für mindestens 6 Monate fehlgeschlagen sind, werden in diese Studie aufgenommen. Eine Diagnose von IC/PBS wurde basierend auf charakteristischen Symptomen und zystoskopischen Befunden von Glomerulationen, Petechien oder Schleimhautrissen nach Hydrodistention gestellt. Sie werden bei der Einschreibung gründlich untersucht und ausgeschlossen, wenn sie die Einschlusskriterien des National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) nicht erfüllen. In diese Studie werden jedoch die Patienten mit Hunner-Ulkus nicht eingeschlossen, da frühere Studien gezeigt haben, dass der Ulkustyp IC/PBS nicht auf eine intravesikale BoNT-A-Injektion anspricht.

Ein 3-tägiges Miktionstagebuch für funktionelle Blasenkapazität, Harnfrequenz und Nachtaktivität, O'Leary-Sant-Symptom- und Problemindizes, visueller Analogwert (VAS) und videourodynamische Parameter und Kaliumchlorid (KCl)-Empfindlichkeitstest werden zur Beurteilung verwendet therapeutische Wirksamkeit. Die Patienten werden über die möglichen Komplikationen im Zusammenhang mit der BoNT-A-Injektion wie allgemeine Muskelschwäche, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, vorübergehende Harnverhaltung oder Harnwegsinfektionen informiert. Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer intravesikalen Injektion von 100 Einheiten BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) (die Behandlungsgruppe) oder einer Injektion mit normaler Kochsalzlösung (Kontrollgruppe) zugeteilt. Die intravesikale Injektion wird unmittelbar gefolgt von einer zystoskopischen Hydrodistension unter intravenöser Vollnarkose im Operationssaal durchgeführt.

Blut- (10 ml) und Urinproben (30 ml) werden vor der intravesikalen Injektion und nach der Hydrodehnung der Blase entnommen. Blasenwandbiopsien werden auch nach Hydrodistention durchgeführt. Die Patienten werden durch den permutierten Block-Randomisierungscode im Verhältnis 2:1 einer Behandlungs- oder Kontrollgruppe zugeordnet, die zentral von einem klinischen Apotheker gesteuert wird, der die Injektionslösung zubereitet. Jede BoNT-A-Durchstechflasche wird mit 10 ml normaler Kochsalzlösung verdünnt, was 10 U BoNT-A pro 1,0 ml ergibt. Die Patienten erhalten 20 suburotheliale Injektionen von BoNT-A-Lösung oder normaler Kochsalzlösung, jede Injektionsstelle erhält 5 Einheiten oder Kochsalzlösung in 0,5 ml. Nach den BoNT-A-Injektionen werden die Patienten 2 Wochen und 4 Wochen später in der Ambulanz nachuntersucht. Dann werden die Patienten nach 2 Wochen, 4 Wochen und 12 Wochen in der Ambulanz nachuntersucht. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Verringerung der Blasenschmerzen nach 12 Wochen Nachbeobachtung. Wenn der Patient eine Verringerung des VAS-Schmerzwerts von 2 oder mehr aufweist, gilt er als erfolgreich behandelt. Das Behandlungsergebnis wird auch durch das Global Response Assessment (GRA) bewertet, um die Gesamtwahrnehmung des Behandlungsergebnisses zu bewerten. Das Ergebnis gilt als ausgezeichnet, wenn die Patienten eine Verbesserung des GRA um >2 melden oder die Patienten frei von Blasenschmerzen sind (VAS=0). Die Daten werden zwischen Behandlungs- und Placebogruppen verglichen. Ein p-Wert von weniger als 0,05 gilt als statistisch signifikant.

Zystoskopie und Blasenbiopsie werden durchgeführt und zur pathologischen Untersuchung und zum urologischen Labor zur Untersuchung geschickt. Die Urin- und Serum-Biomarker (NGF) und urothelialen Dysfunktionsmarker (TUNEL für Apoptose, Ki-67 für Proliferation, Tryptase-Färbung für Mastzellaktivität, E-Cadherin und Zonula occludens-1 für Junction-Protein-Expression) werden bewertet, um den Schweregrad zu untersuchen von urothelialer Dysfunktion und chronischer Entzündung, die in diesen erkrankten Blasen auftritt. Darüber hinaus wird der entzündliche Proteinassay wie TNFα, IL-6, IL-8 oder TGF-beta auch durch Protein-Array und Western-Blotting gemessen. Die Urin- und Blutproben werden sowohl bei behandelten als auch bei kontrollierten Patienten zu Beginn, nach 4 Wochen und am Endpunkt (12 Wochen) gesammelt. Die Veränderungen des Urin- und Serum-Nervenwachstumsfaktors (NGF) und der Zytokine (wie IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF-alpha) werden innerhalb der Gruppe und zwischen den Gruppen verglichen, um Labornachweise für eine Abnahme der Blase zu liefern Entzündung bei IC/PBS. Die Veränderungen der NGF- und Zytokinspiegel nach BoNT-A-Injektionsbehandlungen werden auch bei Patienten verglichen, die auf die gegebene Behandlung ansprechen und nicht ansprechen. Urin- und Serum-NGF- und Cytokinspiegel wurden durch das ELISA-Verfahren gemessen.

Erwartete Ergebnisse: Die Ergebnisse dieser Studie können zeigen, dass die intravesikale Injektion von BoNT-A bei Patienten mit IC/PBS im Vergleich zu Patienten, die eine Kochsalzinjektionsbehandlung erhielten, eine bessere klinische Wirkung hat, um eine größere Schmerzlinderung zu erzielen und die Blasenkapazität zu erhöhen. Die klinische Wirkung von BoNT-A auf IC/PBS könnte sich ferner in der Verringerung der Serum- oder Urinspiegel von NGF und Zytokinen widerspiegeln.