Inyecciones intravesicales de toxina botulínica A en el tratamiento de la cistitis intersticial refractaria al tratamiento convencional

Antecedentes: la cistitis intersticial/síndrome de vejiga dolorosa (IC/PBS) es una enfermedad crónica debilitante de etiología desconocida. Los tratamientos actuales generalmente no logran erradicar por completo el dolor de vejiga y aumentar la capacidad de la vejiga. Aunque las investigaciones sobre este tema se han realizado con entusiasmo, la etiología de IC/PBS sigue siendo desconocida. El tratamiento basado en una sola fisiopatología, como el daño urotelial o la inflamación neurogénica, podría no ser suficiente para erradicar la cascada de patologías de IC/PBS.

La inhibición de la neuroplasticidad de las fibras sensoriales en el espacio suburotelial mediante inyecciones intravesicales de BoNT-A podría tener una buena orientación terapéutica sobre el dolor y la urgencia sensorial en pacientes con IC/PBS. En investigaciones básicas recientes, se ha demostrado que la BoNT-A inhibe no solo la liberación de acetilcolina y norepinefrina, sino también la del factor de crecimiento nervioso, el trifosfato de adenosina, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina de las fibras nerviosas y el urotelio. Este estudio fue diseñado en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para probar los efectos terapéuticos reales de la inyección intravesical de BoNT-A en IC/PBS. Los resultados de este estudio podrían proporcionar evidencia clínica para un mejor régimen terapéutico en el tratamiento de IC/PBS.

Materiales y Métodos: Se inscribirá en este estudio a un total de 90 pacientes con IC/PBS que hayan fracasado con los tratamientos convencionales durante al menos 6 meses. Se ha establecido un diagnóstico de IC/PBS con base en los síntomas característicos y los hallazgos cistoscópicos de glomerulaciones, petequias o fisuras de la mucosa después de la hidrodistensión. Se investigarán a fondo en el momento de la inscripción y se excluirán si no cumplen con los criterios de inclusión del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK). Sin embargo, en este estudio no se incluirán los pacientes con úlcera de Hunner porque un estudio anterior ha demostrado que la úlcera tipo IC/PBS no responde a la inyección intravesical de BoNT-A.

Se utilizará un diario de micción de 3 días para la capacidad funcional de la vejiga, la frecuencia urinaria y los índices de síntomas y problemas de O'Leary-Sant, la puntuación analógica visual (VAS) y los parámetros videourodinámicos y la prueba de sensibilidad al cloruro de potasio (KCl) para evaluar la eficacia terapéutica. Se informará a los pacientes de las posibles complicaciones asociadas con la inyección de BoNT-A, como debilidad muscular generalizada, dificultad para orinar, retención urinaria transitoria o infecciones del tracto urinario. Los pacientes elegibles serán asignados al azar para recibir una inyección intravesical de 100U de BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, EE. UU.) (el grupo de tratamiento) o una inyección con solución salina normal (grupo de control). La inyección intravesical se realizará inmediatamente seguida de hidrodistensión cistoscópica bajo anestesia general intravenosa en el quirófano.

Se recogerán muestras de sangre (10 ml) y orina (30 ml) antes de la inyección intravesical y después de la hidrodistensión de la vejiga. También se realizarán biopsias de la pared de la vejiga después de la hidrodistensión. Los pacientes se asignarán al grupo de tratamiento o control mediante el código de aleatorización de bloques permutados en una proporción de 2:1, que está controlado de forma centralizada por un farmacéutico clínico que prepara la solución para inyección. Cada vial de BoNT-A se diluirá con 10 ml de solución salina normal, lo que dará como resultado 10U de BoNT-A por 1,0 ml. Los pacientes reciben 20 inyecciones suburoteliales de solución de BoNT-A o solución salina normal, cada sitio de inyección recibe 5U o solución salina en 0,5 ml. Después de las inyecciones de BoNT-A, los pacientes serán seguidos en la clínica ambulatoria 2 semanas y 4 semanas después. Luego, los pacientes serán seguidos en la clínica ambulatoria a las 2 semanas, 4 semanas y 12 semanas. El criterio principal de valoración de este estudio es la reducción del dolor vesical a las 12 semanas de seguimiento. Si el paciente tiene una reducción de la puntuación de dolor VAS de 2 o más, se considerará que ha sido tratado con éxito. El resultado del tratamiento también será evaluado por la evaluación de respuesta global (GRA) para evaluar la percepción general del resultado del tratamiento. El resultado se considerará excelente cuando los pacientes informen una mejoría en el GRA de >2 o los pacientes estén libres de dolor vesical (EVA = 0). Los datos se compararán entre los grupos de tratamiento y placebo. Un valor de p inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Se realizará una cistoscopia y una biopsia de la vejiga y se enviarán para un examen patológico y un laboratorio urológico para investigaciones. Para investigar la gravedad de disfunción urotelial e inflamación crónica presentada en estas vejigas enfermas. Además, el ensayo de proteínas inflamatorias como TNFα, IL-6, IL-8 o TGF-beta también se medirá mediante matriz de proteínas y transferencia Western. Las muestras de orina y sangre se recolectarán al inicio, a las 4 semanas y al final (12 semanas) tanto en pacientes en tratamiento como en pacientes controlados. Los cambios del factor de crecimiento nervioso (NGF) y las citocinas (como IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF-alfa) en orina y suero se compararán dentro del grupo y entre grupos para proporcionar evidencia de laboratorio de disminución de la vejiga. inflamación en IC/PBS. Los cambios en los niveles de NGF y citocinas después de los tratamientos de inyección de BoNT-A también se compararán en pacientes que respondan y no respondan al tratamiento administrado. Los niveles de NGF y citoquinas en orina y suero se midieron por el método ELISA.

Resultados esperados: los resultados de este estudio pueden demostrar que la inyección intravesical de BoNT-A tiene un mejor efecto clínico para proporcionar un mayor alivio del dolor y aumentar la capacidad de la vejiga en pacientes con IC/PBS en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento con inyección de solución salina. El efecto clínico de BoNT-A en IC/PBS podría reflejarse además en la reducción de los niveles de NGF y citoquinas en suero o orina.