Intravesikale botulinumtoksin A-injektioner til behandling af interstitiel blærebetændelse, der er modstandsdygtig over for konventionel behandling

Baggrund: Interstitiel blærebetændelse/smertefuld blæresyndrom (IC/PBS) er en invaliderende kronisk sygdom af ukendt ætiologi. Nuværende behandlinger lykkes normalt ikke helt med at udrydde blæresmerter og øge blærekapaciteten. Selvom undersøgelser af dette emne er blevet udført entusiastisk, er ætiologien af ​​IC/PBS stadig ukendt. Behandling baseret på enkelt patofysiologi såsom urothelial skade eller neurogen inflammation er muligvis ikke nok til at udrydde kaskaden af ​​patologier af IC/PBS.

Hæmning af neuroplasticitet af de sensoriske fibre i det suburotheliale rum ved intravesikale BoNT-A-injektioner kan have en god terapeutisk målretning på smerte og sensorisk trang hos patienter med IC/PBS. I nyere grundforskning har BoNT-A vist sig at hæmme frigivelsen af ​​acetylcholin og noradrenalin, men også frigivelsen af ​​nervevækstfaktor, adenosintriphosphat, substans P og calcitoningen-relateret peptid fra nervefibrene og urothelium. Denne undersøgelse blev designet i et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg for at teste de faktiske terapeutiske virkninger af intravesikal BoNT-A-injektion på IC/PBS. Resultaterne af denne undersøgelse kan give klinisk bevis for et bedre terapeutisk regime i behandlingen af ​​IC/PBS.

Materialer og metoder: I alt 90 patienter med IC/PBS, som har svigtet konventionelle behandlinger i mindst 6 måneder, vil blive inkluderet i denne undersøgelse. En diagnose af IC/PBS er blevet etableret baseret på karakteristiske symptomer og cystoskopiske fund af glomerulationer, petechia eller slimhindefissurer efter hydrodistance. De vil blive undersøgt grundigt ved tilmelding og vil blive udelukket, hvis de ikke opfylder inklusionskriterierne for National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). I denne undersøgelse vil patienter med Hunners ulcus dog ikke blive inkluderet, fordi tidligere undersøgelse har vist, at ulcus type IC/PBS ikke reagerer på intravesikal BoNT-A-injektion.

En 3-dages tømningsdagbog for funktionel blærekapacitet, vandladningshyppighed og natlig, O'Leary-Sant symptom- og problemindeks, visuel analog score (VAS) og videourodynamiske parametre og kaliumchlorid (KCl) følsomhedstest vil blive brugt til at vurdere terapeutisk effekt. Patienterne vil blive informeret om de mulige komplikationer forbundet med BoNT-A-injektion, såsom generaliseret muskelsvaghed, vanskelig vandladning, forbigående urinretention eller urinvejsinfektioner. Kvalificerede patienter vil blive tilfældigt tildelt til at modtage intravesikal injektion af 100 U BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) (behandlingsgruppen) eller injektion med normalt saltvand (kontrolgruppe). Den intravesikale injektion vil blive udført umiddelbart efterfulgt af cystoskopisk hydrodistance under intravenøs generel anæstesi i operationsstuen.

Blod (10 ml) og urinprøver (30 ml) vil blive opsamlet før intravesikal injektion og efter blærehydroudspilning. Blærevægsbiopsier vil også blive udført efter hydrodistance. Patienterne vil blive allokeret til behandlings- eller kontrolgruppe ved hjælp af den permuterede blokrandomiseringskode i forholdet 2:1, som styres centralt af en klinisk farmaceut, som forbereder opløsningen til injektion. Hvert hætteglas med BoNT-A vil blive fortyndet med 10 ml normalt saltvand, hvilket resulterer i 10U BoNT-A pr. 1,0 ml. Patienterne modtager 20 suburotheliale injektioner af BoNT-A opløsning eller normalt saltvand, hvert injektionssted modtager 5U eller saltvand i 0,5 ml. Efter BoNT-A injektionerne vil patienterne blive fulgt op i ambulatoriet 2 uger og 4 uger senere. Derefter vil patienterne blive fulgt op i ambulatoriet efter 2 uger, 4 uger og 12 uger. Det primære endepunkt for denne undersøgelse er reduktionen af ​​blæresmerter ved 12-ugers opfølgning. Hvis patienten har en reduktion af VAS smertescore på 2 eller mere, vil de blive betragtet som vellykket behandlet. Behandlingsresultatet vil også blive vurderet af den globale responsvurdering (GRA) for at evaluere den overordnede opfattelse af behandlingsresultatet. Resultatet vil blive betragtet som fremragende, når patienter rapporterer forbedring i GRA med >2, eller patienter bliver fri for blæresmerter (VAS=0). Data vil blive sammenlignet mellem behandlings- og placebogrupper. En p-værdi på mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Cystoskopi og blærebiopsi vil blive udført og sendt til patologisk undersøgelse og urologisk laboratorium til undersøgelser. Urin- og serumbiomarkørerne (NGF) og urothelial dysfunktionsmarkører (TUNEL for apoptose, Ki-67 for proliferation, tryptasefarvning for mastcelleaktivitet, E-cadherin og zonula occludens-1 for junction proteinekspression) vil blive vurderet for at undersøge sværhedsgraden af urothelial dysfunktion og kronisk inflammation i disse syge blærer. Endvidere vil det inflammatoriske proteinassay, såsom TNFa, IL-6, IL-8 eller TGF-beta, også blive målt ved proteinarray og western blotting. Urin- og blodprøverne vil blive indsamlet ved baseline, 4 uger og slutpunkt (12 uger) hos både behandlede og kontrollerede patienter. Ændringerne af urin og serum nervevækstfaktor (NGF) og cytokiner (såsom IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF-alpha) vil blive sammenlignet inden for gruppe og mellem grupper for at give laboratoriebeviser for nedsat blære betændelse i IC/PBS. Ændringerne af NGF- og cytokinniveauer efter BoNT-A-injektionsbehandlinger vil også blive sammenlignet hos patienter, der reagerer og ikke reagerer på den givne behandling. Urin- og serum-NGF og cytokinniveauer blev målt ved ELISA-metoden.

Forventede resultater: Resultaterne af denne undersøgelse kan vise, at intravesikal injektion af BoNT-A har en bedre klinisk effekt til at give større smertelindring og øge blærekapaciteten hos patienter med IC/PBS sammenlignet med de patienter, der modtog saltvandsbehandling. Den kliniske effekt af BoNT-A på IC/PBS kan yderligere afspejles af reduktionen af ​​serum- eller urin-NGF og cytokinniveauer.