Iniezioni intravescicali di tossina botulinica A nel trattamento della cistite interstiziale refrattaria al trattamento convenzionale

Background: la cistite interstiziale/sindrome della vescica dolorosa (IC/PBS) è una malattia cronica debilitante di eziologia sconosciuta. I trattamenti attuali di solito non hanno successo nell'eradicare completamente il dolore alla vescica e nell'aumentare la capacità della vescica. Sebbene le indagini su questo argomento siano state condotte con entusiasmo, l'eziologia di IC/PBS rimane sconosciuta. Il trattamento basato su una singola fisiopatologia come il danno uroteliale o l'infiammazione neurogena potrebbe non essere sufficiente per sradicare la cascata di patologie di IC/PBS.

L'inibizione della neuroplasticità delle fibre sensoriali nello spazio suburoteliale mediante iniezioni intravescicali di BoNT-A potrebbe avere un buon targeting terapeutico sul dolore e sull'urgenza sensoriale nei pazienti con IC/PBS. In recenti ricerche di base, BoNT-A ha dimostrato di inibire non solo il rilascio di acetilcolina e norepinefrina, ma anche quello del fattore di crescita nervoso, dell'adenosina trifosfato, della sostanza P e del peptide correlato al gene della calcitonina dalle fibre nervose e dall'urotelio. Questo studio è stato progettato in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per testare gli effetti terapeutici effettivi dell'iniezione intravescicale di BoNT-A su IC/PBS. I risultati di questo studio potrebbero fornire prove cliniche per un migliore regime terapeutico nel trattamento della IC/PBS.

Materiali e metodi: in questo studio verranno arruolati un totale di 90 pazienti con IC/PBS che hanno fallito i trattamenti convenzionali per almeno 6 mesi. Una diagnosi di IC/PBS è stata stabilita sulla base dei sintomi caratteristici e dei reperti cistoscopici di glomerulazioni, petecchie o fessure della mucosa dopo l'idrodistensione. Saranno esaminati a fondo al momento dell'arruolamento e saranno esclusi se non soddisfano i criteri di inclusione del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Tuttavia, in questo studio i pazienti con ulcera di Hunner non saranno inclusi perché uno studio precedente ha dimostrato che l'ulcera di tipo IC/PBS non risponde all'iniezione intravescicale di BoNT-A.

Un diario minzionale di 3 giorni per la capacità funzionale della vescica, la frequenza urinaria e notturna, gli indici dei sintomi e dei problemi di O'Leary-Sant, il punteggio analogico visivo (VAS), i parametri videourodinamici e il test di sensibilità al cloruro di potassio (KCl) saranno utilizzati per valutare il efficacia terapeutica. I pazienti saranno informati delle possibili complicanze associate all'iniezione di BoNT-A come debolezza muscolare generalizzata, minzione difficile, ritenzione urinaria transitoria o infezioni del tratto urinario. I pazienti idonei verranno assegnati in modo casuale a ricevere l'iniezione intravescicale di 100U di BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) (il gruppo di trattamento) o l'iniezione con soluzione salina normale (gruppo di controllo). L'iniezione intravescicale verrà eseguita immediatamente seguita da idrodistensione cistoscopica in anestesia generale endovenosa in sala operatoria.

I campioni di sangue (10 ml) e di urina (30 ml) saranno raccolti prima dell'iniezione intravescicale e dopo l'idrodistensione vescicale. Dopo l'idrodistensione verranno eseguite anche biopsie della parete vescicale. I pazienti verranno assegnati al trattamento o al gruppo di controllo in base al codice di randomizzazione a blocchi permutati in rapporto 2:1, che è controllato centralmente da un farmacista clinico che prepara la soluzione per l'iniezione. Ogni fiala di BoNT-A sarà diluita con 10 ml di soluzione fisiologica normale, ottenendo 10U di BoNT-A per 1,0 ml. I pazienti ricevono 20 iniezioni suburoteliali di soluzione BoNT-A o soluzione salina normale, ogni sito di iniezione riceve 5U o soluzione salina in 0,5 ml. Dopo le iniezioni di BoNT-A, i pazienti saranno seguiti in ambulatorio 2 settimane e 4 settimane dopo. Quindi i pazienti saranno seguiti in clinica ambulatoriale a 2 settimane, 4 settimane e 12 settimane. L'endpoint primario di questo studio è la riduzione del dolore alla vescica a 12 settimane di follow-up. Se il paziente ha una riduzione del punteggio del dolore VAS di 2 o più, sarà considerato trattato con successo. L'esito del trattamento sarà valutato anche dalla valutazione della risposta globale (GRA) per valutare la percezione complessiva del risultato del trattamento. Il risultato sarà considerato eccellente quando i pazienti riportano un miglioramento del GRA di >2 o i pazienti diventano liberi dal dolore vescicale (VAS=0). I dati saranno confrontati tra i gruppi di trattamento e placebo. Un valore p inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

La cistoscopia e la biopsia della vescica saranno eseguite e inviate per l'esame patologico e il laboratorio urologico per le indagini. I biomarcatori urinari e sierici (NGF) e i marcatori di disfunzione uroteliale (TUNEL per l'apoptosi, Ki-67 per la proliferazione, colorazione della triptasi per l'attività dei mastociti, E-caderina e zonula occludens-1 per l'espressione della proteina di giunzione) saranno valutati per indagare la gravità di disfunzione uroteliale e infiammazione cronica presentata in queste vesciche malate. Inoltre, il dosaggio delle proteine ​​infiammatorie come TNFα, IL-6, IL-8 o TGF-beta sarà misurato mediante array proteico e western blotting. I campioni di urina e sangue saranno raccolti al basale, 4 settimane e al punto finale (12 settimane) sia nel trattamento che nei pazienti controllati. I cambiamenti delle urine e del fattore di crescita dei nervi sierici (NGF) e delle citochine (come IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF-alfa) saranno confrontati all'interno del gruppo e tra i gruppi per fornire prove di laboratorio della diminuzione della vescica infiammazione in IC/PBS. I cambiamenti dei livelli di NGF e delle citochine dopo i trattamenti con iniezione di BoNT-A saranno confrontati anche nei pazienti che rispondono e non rispondono al trattamento somministrato. I livelli urinari e sierici di NGF e citochine sono stati misurati con il metodo ELISA.

Risultati attesi: i risultati di questo studio possono dimostrare che l'iniezione intravescicale di BoNT-A ha un migliore effetto clinico per fornire un maggiore sollievo dal dolore e aumentare la capacità della vescica nei pazienti con IC/PBS rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un trattamento con iniezione salina. L'effetto clinico di BoNT-A su IC/PBS potrebbe essere ulteriormente riflesso dalla riduzione dei livelli sierici o urinari di NGF e delle citochine.