Suonensisäiset botuliinitoksiini A -injektiot interstitiaalisen kystiitin hoidossa, joka ei kestä tavanomaista hoitoa

Tausta: Interstitiaalinen kystiitti/kivulias virtsarakon oireyhtymä (IC/PBS) on heikentävä krooninen sairaus, jonka etiologiaa ei tunneta. Nykyiset hoidot eivät yleensä onnistu poistamaan kokonaan virtsarakon kipua ja lisäämään virtsarakon kapasiteettia. Vaikka tätä aihetta koskevia tutkimuksia on tehty innokkaasti, IC/PBS:n etiologia on edelleen tuntematon. Yksittäiseen patofysiologiaan, kuten uroteelivaurioon tai neurogeeniseen tulehdukseen, perustuva hoito ei välttämättä riitä poistamaan IC/PBS-patologioiden sarjaa.

Aistisäikeiden neuroplastisuuden estämisellä suburoteelitilassa intravesikaalisilla BoNT-A-injektioilla voi olla hyvä terapeuttinen kohdentaminen kipuun ja aistinvaraisuuteen potilailla, joilla on IC/PBS. Viimeaikaisissa perustutkimuksissa BoNT-A:n on osoitettu estävän asetyylikoliinin ja norepinefriinin lisäksi myös hermokasvutekijän, adenosiinitrifosfaatin, P-aineen ja kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin vapautumista hermosäikeistä ja uroteelistä. Tämä tutkimus suunniteltiin monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa testatakseen intravesikaalisen BoNT-A-injektion todellisia terapeuttisia vaikutuksia IC/PBS:ään. Tämän tutkimuksen tulokset saattavat tarjota kliinistä näyttöä paremmasta hoito-ohjelmasta IC/PBS:n hoidossa.

Materiaalit ja menetelmät: Tähän tutkimukseen otetaan yhteensä 90 potilasta, joilla on IC/PBS ja jotka ovat epäonnistuneet tavanomaisissa hoidoissa vähintään 6 kuukauden ajan. IC/PBS-diagnoosi on määritetty tyypillisten oireiden ja kystoskooppisten löydösten perusteella glomerulaatioista, petekioista tai limakalvon halkeamista hydrodistention jälkeen. Heidät tutkitaan perusteellisesti ilmoittautumisen yhteydessä, ja heidät suljetaan pois, jos ne eivät täytä National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) sisällyttämiskriteerejä. Tähän tutkimukseen ei kuitenkaan oteta mukaan potilaita, joilla on Hunnerin haavauma, koska aiempi tutkimus on osoittanut, että haavatyypin IC/PBS ei reagoi rakonsisäiseen BoNT-A-injektioon.

Virtsarakon toiminnallisen kapasiteetin, virtsaamistiheyden ja yöllisen virtsaamisen, O'Leary-Santin oire- ja ongelmaindeksien, visuaalisen analogisen pistemäärän (VAS) ja videourodynaamisten parametrien sekä kaliumkloridi (KCl) herkkyystestin arvioinnissa käytetään 3 päivän virtsaamispäiväkirjaa. terapeuttista tehoa. Potilaita informoidaan BoNT-A-injektioon liittyvistä mahdollisista komplikaatioista, kuten yleistyneestä lihasheikkoudesta, virtsaamisen vaikeudesta, ohimenevästä virtsan kertymisestä tai virtsatietulehduksista. Tukikelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti saamaan 100 U:n rakonsisäinen injektio BoNT-A:ta (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) (hoitoryhmä) tai injektio normaalilla suolaliuoksella (kontrolliryhmä). Suonensisäinen injektio suoritetaan välittömästi, minkä jälkeen suoritetaan kystoskooppinen hydrodistentio suonensisäisessä yleisanestesiassa leikkaussalissa.

Veri (10 ml) ja virtsanäytteet (30 ml) otetaan ennen intravesikaalista injektiota ja virtsarakon hydrodistention jälkeen. Virtsarakon seinämät biopsiat tehdään myös hydrodistuksen jälkeen. Potilaat jaetaan hoito- tai kontrolliryhmään permutoidulla lohkosatunnaistuskoodilla suhteessa 2:1, jota ohjaa keskitetysti injektioliuoksen valmistava kliininen apteekki. Jokainen BoNT-A-pullo laimennetaan 10 ml:lla normaalia suolaliuosta, jolloin saadaan 10 U BoNT-A:ta 1,0 ml:aa kohti. Potilaat saavat 20 suburoteliaalista injektiota BoNT-A-liuosta tai normaalia suolaliuosta, jokaiseen pistoskohtaan annetaan 5 U tai suolaliuosta 0,5 ml:ssa. BoNT-A-injektioiden jälkeen potilaita seurataan poliklinikalla 2 viikkoa ja 4 viikkoa myöhemmin. Sitten potilaita seurataan poliklinikalla 2 viikon, 4 viikon ja 12 viikon kohdalla. Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste on virtsarakon kivun vähentäminen 12 viikon seurannassa. Jos potilaan VAS-kipupistemäärä on laskenut 2 tai enemmän, hänet katsotaan onnistuneesti hoidetuksi. Hoidon tulos arvioidaan myös globaalilla vastearviolla (GRA), jolla arvioidaan yleistä käsitystä hoidon tuloksesta. Tulosta pidetään erinomaisena, kun potilaat raportoivat GRA:n paranemisesta > 2 tai potilaat vapautuvat virtsarakkokivuista (VAS = 0). Tietoja verrataan hoito- ja lumelääkeryhmien välillä. Alle 0,05 p-arvoa pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

Tehdään kystoskopia ja virtsarakon biopsia, jotka lähetetään patologiseen tutkimukseen ja urologiseen laboratorioon tutkimuksia varten. Virtsan ja seerumin biomarkkerit (NGF) ja uroteelin toimintahäiriömarkkerit (TUNEL apoptoosille, Ki-67 proliferaatiolle, tryptaasivärjäys syöttösolujen aktiivisuutta varten, E-kadheriini ja zonula occludens-1 liitosproteiinin ilmentymiseen) arvioidaan vakavuuden tutkimiseksi. uroteelin toimintahäiriöstä ja kroonisesta tulehduksesta, joka esiintyy näissä sairaissa rakoissa. Lisäksi tulehduksellinen proteiinimääritys, kuten TNFa, IL-6, IL-8 tai TGF-beeta, mitataan myös proteiinisarjalla ja Western blot -analyysillä. Virtsa- ja verinäytteet kerätään lähtötilanteessa, 4 viikon kuluttua ja loppupisteessä (12 viikkoa) sekä hoidetuilta että kontrolloiduilta potilailta. Virtsan ja seerumin hermokasvutekijän (NGF) ja sytokiinien (kuten IL-1 beeta, IL-6, IL-8, TNF-alfa) muutoksia verrataan ryhmän sisällä ja ryhmien välillä, jotta saadaan laboratoriotodistusta virtsarakon vähenemisestä. tulehdus IC/PBS:ssä. NGF- ja sytokiinitasojen muutoksia BoNT-A-injektiohoitojen jälkeen verrataan myös potilailla, jotka reagoivat annettuun hoitoon mutta eivät reagoi siihen. Virtsan ja seerumin NGF- ja sytokiinitasot mitattiin ELISA-menetelmällä.

Odotetut tulokset: Tämän tutkimuksen tulokset voivat osoittaa, että BoNT-A:n rakonsisäisellä injektiolla on parempi kliininen vaikutus, joka tarjoaa enemmän kivunlievitystä ja lisää virtsarakon kapasiteettia potilailla, joilla on IC/PBS, verrattuna potilaisiin, jotka saivat suolaliuoshoitoa. BoNT-A:n kliininen vaikutus IC/PBS:ään saattaa vielä heijastua seerumin tai virtsan NGF- ja sytokiinitasojen vähenemisenä.