Étude du PF-03084014 en association avec la gemcitabine et le nab-paclitaxel chez des patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique non préalablement traités par des thérapies anticancéreuses

Expérimental: La phase 1

PF-03084014 en association avec la gemcitabine et le nab-paclitaxel

Médicament: PF-03084014

Comprimés, administrés par voie orale deux fois par jour selon un schéma posologique continu en cycles de 28 jours. Doses : 100 à 150 mg deux fois par jour

Médicament: Gemcitabine

Administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 en cycles de 28 jours à la dose de 1000 mg/m2.

Médicament: Nab-paclitaxel

Administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 en cycles de 28 jours à la dose de 125 mg/m2.

Autres noms:

• Abraxane

Médicament: PF-03084014

Comprimés, administrés par voie orale deux fois par jour selon un schéma posologique continu en cycles de 28 jours. La dose de phase 2 sera la dose de phase 2 recommandée définie en phase 1.

Expérimental: Phase 2 Bras A

PF-03084014 en association avec la gemcitabine et le nab-paclitaxel

Médicament: PF-03084014

Comprimés, administrés par voie orale deux fois par jour selon un schéma posologique continu en cycles de 28 jours. Doses : 100 à 150 mg deux fois par jour

Médicament: Gemcitabine

Administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 en cycles de 28 jours à la dose de 1000 mg/m2.

Médicament: Nab-paclitaxel

Administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 en cycles de 28 jours à la dose de 125 mg/m2.

Autres noms:

• Abraxane

Médicament: PF-03084014

Comprimés, administrés par voie orale deux fois par jour selon un schéma posologique continu en cycles de 28 jours. La dose de phase 2 sera la dose de phase 2 recommandée définie en phase 1.

Comparateur actif: Phase 2 Bras B

Gemcitabine plus nab-paclitaxel

Médicament: Gemcitabine

Administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 en cycles de 28 jours à la dose de 1000 mg/m2.

Médicament: Nab-paclitaxel

Administré par voie intraveineuse les jours 1, 8, 15 en cycles de 28 jours à la dose de 125 mg/m2.

Autres noms:

• Abraxane

Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT) au cycle 1

Le DLT a été défini comme l'un des événements suivants survenus au cours du premier cycle de traitement et considéré comme au moins possiblement lié au médicament à l'étude : toute toxicité non hématologique et/ou hématologique cliniquement pertinente de grade 3 ou 4, retard de plus de 2 semaines à recevoir le prochain cycle prévu en raison de toxicités persistantes liées au traitement.

Survie globale (SG) en phase 2

La survie globale était la durée entre la randomisation et le décès. Pour les participants vivants, la survie globale a été censurée au dernier contact.

Nombre de participants avec des événements indésirables (EI) par gravité et relation avec le traitement en phase 1

Nombre de participants ayant eu des événements indésirables liés au traitement (EIAT), définis comme une nouvelle apparition ou une aggravation après la première dose. La parenté avec le médicament à l'étude a été évaluée par l'investigateur (Oui/Non). Les participants avec plusieurs occurrences d'un EI dans une catégorie ont été comptés une fois dans la catégorie. La gravité a été classée par le National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Grade 1=léger, Grade 2=modéré, Grade 3=grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger, Grade 4=mortel.

Nombre de participants avec des événements indésirables (EI) par gravité et relation avec le traitement en phase 2

Nombre de participants ayant eu des événements indésirables liés au traitement (EIAT), définis comme une nouvelle apparition ou une aggravation après la première dose. La parenté avec le médicament à l'étude a été évaluée par l'investigateur (Oui/Non). Les participants avec plusieurs occurrences d'un EI dans une catégorie ont été comptés une fois dans la catégorie. La gravité a été classée par le National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Grade 1=léger, Grade 2=modéré, Grade 3=grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger, Grade 4=mortel.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire en phase 1

Les paramètres suivants ont été analysés pour examen en laboratoire : hématologie (hémoglobine, numération plaquettaire, numération leucocytaire, neutrophiles totaux, éosinophiles, monocytes, basophiles, lymphocytes) ; chimie du sang (urée, créatinine, glucose, calcium, sodium, potassium, chlorure, magnésium, phosphate, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, bilirubine totale, phosphatase alcaline, acide urique); analyse d'urine (protéines, sang, microscopie [si l'urine a été testée positive pour le sang ou les protéines]).

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire en phase 2

Les paramètres suivants ont été analysés pour examen en laboratoire : hématologie (hémoglobine, numération plaquettaire, numération leucocytaire, neutrophiles totaux, éosinophiles, monocytes, basophiles, lymphocytes) ; chimie du sang (urée, créatinine, glucose, calcium, sodium, potassium, chlorure, magnésium, phosphate, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, bilirubine totale, phosphatase alcaline, acide urique); analyse d'urine (protéines, sang, microscopie [si l'urine a été testée positive pour le sang ou les protéines]).

Nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport au départ dans les signes vitaux aux phases 1 et 2

Les paramètres suivants ont été analysés pour l'examen des signes vitaux : pression artérielle systolique et diastolique, fréquence cardiaque, poids et surface corporelle.

Nombre de participants dont les résultats QTc se détériorent en phase 1

Des mesures d'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en triple (chaque enregistrement séparé d'environ 2 minutes) ont été effectuées et la moyenne a été calculée. Le temps correspondant au début de la dépolarisation à la repolarisation des ventricules (intervalle QT) a été corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) en utilisant les formules de Fridericia (QTcF) et de Bazett (QTcB). Tout changement par rapport à la ligne de base du QTc a été considéré comme une aggravation de l'ECG et a été classé en conséquence selon le grade des Critères de terminologie communs (CTC). Le classement était le suivant : QTc prolongé de 450 à 480 ms = Grade 1, 481 à 500 msec = Grade 2, supérieur ou égal à (>=) 501 msec sur au moins 2 ECG séparés = Grade 3, >= 501 ou plus de (>) 60 msec de changement par rapport au départ et Torsade de pointes ou tachycardie ventriculaire polymorphe ou signes d'arythmie grave = Grade 4.

Nombre de participants dont les résultats QTc se détériorent en phase 2

Des mesures d'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en triple (chaque enregistrement séparé d'environ 2 minutes) ont été effectuées et la moyenne a été calculée. Le temps correspondant au début de la dépolarisation à la repolarisation des ventricules (intervalle QT) a été corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) en utilisant les formules de Fridericia (QTcF) et de Bazett (QTcB). Tout changement par rapport à la ligne de base du QTc a été considéré comme une aggravation de l'ECG et a été classé en conséquence selon le grade des Critères de terminologie communs (CTC). Le classement était le suivant : QTc prolongé de 450 à 480 ms = Grade 1, 481 à 500 msec = Grade 2, supérieur ou égal à (>=) 501 msec sur au moins 2 ECG séparés = Grade 3, >= 501 ou plus de (>) 60 msec de changement par rapport au départ et Torsade de pointes ou tachycardie ventriculaire polymorphe ou signes d'arythmie grave = Grade 4.

Aire sous la courbe concentration-temps (AUC) pour PF-03084014, Nab-P et Gemcitabine en phase 1

L'ASC comprenait l'ASC du temps 0 extrapolé au temps infini (AUCinf), l'ASC du temps 0 à la fin de l'intervalle de dosage (ASCtau, tau = 12 heures) et l'ASC du temps 0 à la dernière concentration mesurée (ASCdernière).

Aire sous la courbe concentration-temps (AUC) pour PF-03084014, Nab-P et Gemcitabine en phase 2

L'ASC comprenait l'ASC du temps 0 extrapolé au temps infini (AUCinf), l'ASC du temps 0 à la fin de l'intervalle de dosage (AUCtau) et l'ASC du temps 0 à la dernière concentration mesurée (AUClast).

Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) pour PF-03084014, Nab-P et GEM en phase 1

Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) pour PF-03084014, Nab-P et GEM en phase 2

Clairance systémique (CL) du Nab-paclitaxel en phase 1

Clairance systémique (CL) de la gemcitabine en phase 1

Autorisation systémique (CL) de PF-03084014, Nab-P et GEM en phase 2

Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) pour PF-03084014, Nab-P et GEM en phase 1

Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) pour PF-03084014, Nab-P et GEM en phase 2

Volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) pour Nab-P et GEM en phase 1

Volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) pour PF-03084014, Nab-P et GEM en phase 2

Demi-vie de désintégration plasmatique (t1/2) pour Nab-P et GEM en phase 1

Demi-vie de désintégration plasmatique (t1/2) pour PF-03084014, Nab-P et GEM en phase 2

Nombre de participants avec une réponse objective (OR) dans la phase 1

Nombre de participants avec une réponse objective basée sur l'évaluation de la réponse complète (RC) ou de la réponse partielle (RP) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).

La RC a été définie comme la disparition complète de toutes les lésions cibles et de la maladie non cible, à l'exception de la maladie ganglionnaire. Tous les nœuds, cibles et non cibles, doivent diminuer à la normale (axe court inférieur à (<) 10 mm). Pas de nouvelles lésions. PR a été défini comme supérieur ou égal à (>=) 30 % de diminution sous la ligne de base de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles. L'axe court a été utilisé dans la somme pour les nœuds cibles, tandis que le diamètre le plus long a été utilisé dans la somme pour toutes les autres lésions cibles. Pas de progression univoque de la maladie non ciblée. Pas de nouvelles lésions.

Nombre de participants avec une réponse objective (OR) dans la phase 2

Nombre de participants avec une réponse objective basée sur l'évaluation de la réponse complète (RC) ou de la réponse partielle (RP) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).

La RC a été définie comme la disparition complète de toutes les lésions cibles et de la maladie non cible, à l'exception de la maladie ganglionnaire. Tous les nœuds, cibles et non cibles, doivent diminuer à la normale (axe court inférieur à (<) 10 mm). Pas de nouvelles lésions. PR a été défini comme supérieur ou égal à (>=) 30 % de diminution sous la ligne de base de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles. L'axe court a été utilisé dans la somme pour les nœuds cibles, tandis que le diamètre le plus long a été utilisé dans la somme pour toutes les autres lésions cibles. Pas de progression univoque de la maladie non ciblée. Pas de nouvelles lésions.

Durée de réponse (DR) pour les phases 1 et 2

Durée de la réponse (DR) définie comme la différence en jours entre la première date à laquelle les critères de progression se sont produits ou le participant est décédé, quelle qu'en soit la cause, et la première date à laquelle les critères d'une RP ou d'une RC ont été remplis. DR calculé comme (mois) = (date de progression/décès - première date de RC + 1) divisé par 30,4. RC : disparition de toutes les lésions cibles. PR : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles.

OS 1 an et 2 ans en phase 2

La survie globale était la durée entre la randomisation et le décès. Pour les participants vivants, la survie globale a été censurée au dernier contact.

Survie sans progression (PFS) en phase 2

La SSP a été définie comme le temps écoulé entre la date de la première dose et la date de la première documentation de la progression tumorale objective ou du décès au cours de l'étude, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. La SSP (en mois) a été calculée comme (date du premier événement - date de randomisation +1) divisé par 30,4.

Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-sf) Score - Phase 2

BPI-sf est un questionnaire d'auto-évaluation en 11 points conçu pour évaluer la gravité et l'impact de la douleur sur les fonctions quotidiennes. BPI-sf sont 4 questions qui évaluent l'intensité de la douleur (pire, moindre, moyenne, en ce moment) et 7 questions qui évaluent l'impact de la douleur sur les fonctions quotidiennes (activité générale, humeur, capacité à marcher, travail normal, relations avec les autres, sommeil, joie de vivre). Chaque question est répondue sur une échelle allant de 0 à 10 ; '0=Pas de douleur et 10=Douleur aussi intense que vous pouvez l'imaginer'. La mesure peut être notée par élément, les scores inférieurs indiquant moins de douleur ou d'interférence de la douleur.

Changement par rapport à la ligne de base dans le questionnaire européen sur la qualité de vie (EQ-5D) - Phase 2

EQ-5D : Questionnaire évalué par les participants en 6 points pour évaluer la qualité de vie liée à la santé en termes d'un seul score d'utilité. Il y avait 2 composants : un profil d'état de santé et une échelle visuelle analogique. Des pondérations publiées sont disponibles pour permettre la création d'un score récapitulatif unique. Les scores globaux vont de 0 à 1, les scores faibles représentant un niveau de dysfonctionnement plus élevé.

Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer, Questionnaire sur la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) - Phase 2

EORTC QLQ-C30 : inclus des échelles fonctionnelles (physique, de rôle, cognitive, émotionnelle et sociale), l'état de santé global, des échelles de symptômes (fatigue, douleur, nausées/vomissements) et des éléments uniques (dyspnée, perte d'appétit, insomnie, constipation/diarrhée et difficultés financières). La plupart des questions utilisaient une échelle de 4 points (1 « Pas du tout » à 4 « Beaucoup » ; 2 questions utilisaient une échelle de 7 points (1 « Très mauvais » à 7 « Excellent »). Scores moyennés, transformés sur une échelle de 0 à 100 ; score plus élevé = meilleur niveau de fonctionnement ou plus grand degré de symptômes.