Inhibiteur de la gamma-sécrétase PF-03084014 dans le traitement des patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au sida

Critère d'intégration:

• SK prouvé par biopsie impliquant la peau, avec ou sans atteinte viscérale, nouvellement diagnostiqué ou réfractaire ou intolérant à un ou plusieurs traitements antérieurs
• Les participants doivent avoir une ou plusieurs lésions cutanées pouvant faire l'objet de quatre biopsies au total (soit quatre lésions > 4 mm, soit une grande lésion mesurant 20 mm pouvant subir une biopsie en série) et au moins cinq lésions supplémentaires mesurables pour évaluation sans amélioration au cours du dernier mois
• Il ne devrait y avoir aucune preuve d'amélioration du SK dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude, à moins qu'il n'y ait également des preuves de progression du SK dans les 4 semaines précédant immédiatement l'entrée dans l'étude
• Documentation sérologique de l'infection par le VIH par l'un des tests approuvés par la Food and Drug Administration (FDA)
• Statut de performance de Karnofsky>= 60%

• Tous les participants doivent être sous traitement antirétroviral pour l'infection par le VIH avec un nombre de CD4 > 50/mm^3 et une charge virale < 2 000 copies/mL ; les participants doivent suivre un régime stable pendant au moins 12 semaines avant l'entrée à l'étude ; les participants peuvent recevoir n'importe quel traitement antirétroviral approuvé par la FDA, à l'exception de la zidovudine ou des inhibiteurs de protéase boostés

  • Si le traitement antirétroviral contient de la zidovudine ou des inhibiteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (Cyp3A4) (par ex. ritonavir ou inhibiteurs de protéase potentialisés par le cobicistat) et que la charge virale est supprimée (telle que mesurée par la charge virale du VIH = < 200/mL), alors le traitement antirétroviral doit être ajusté à un traitement moins toxique ne contenant pas ces antiviraux et l'inscription peut se poursuivre sans attendre 12 semaines
  • Si vous suivez un traitement antiviral avec de la zidovudine ou des inhibiteurs de protéase boostés et que la charge virale n'est pas supprimée (mesurée par la charge virale du VIH > 200/mL), alors le traitement antirétroviral doit être ajusté à un régime moins toxique permettant une suppression virale optimale et doit démontrer stabilité pendant au moins 12 semaines avant l'entrée à l'étude
  • Les antirétroviraux autorisés comprennent les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques autres que la zidovudine, les inhibiteurs non nucléosidiques, les inhibiteurs de la protéase non boostés, les inhibiteurs de l'intégrase raltégravir ou dolutégravir, ou les inhibiteurs d'entrée maraviroc ou enfuvirtide
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 000 cellules/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Clairance de la créatinine (ClCr) calculée (méthode de Cockcroft-Gault) > 60 ml/min (la clairance de la créatinine peut également être obtenue par la méthode de collecte sur 24 heures, à la discrétion de l'investigateur)
• La bilirubine totale doit être =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; si, toutefois, la bilirubine élevée est jugée secondaire au traitement par l'atazanavir, les participants seront autorisés à s'inscrire au protocole si la bilirubine totale est = < 3,5 mg/dL à condition que la bilirubine directe soit normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN
• Espérance de vie >= 3 mois
• Capacité et volonté de donner un consentement éclairé

• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 50 mUI/mL (unités milli-internationales par millilitre) dans les 10 à 14 jours précédant et à nouveau dans les 24 heures suivant le début de la PF- 03084014 et doit soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit commencer DEUX méthodes barrières acceptables de contraception EN MÊME TEMPS, au moins 28 jours avant de commencer à prendre PF-03084014, pendant la réception de PF-03084014 et 6 mois après l'arrêt de PF-03084014 ; Le FCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours ; les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors d'un contact sexuel avec un FCBP même s'ils ont subi une vasectomie réussie

  • Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents)
• Les participants doivent, de l'avis de l'investigateur, être capables de se conformer au protocole

Critère d'exclusion:

• Infection opportuniste concomitante, aiguë et active autre que le muguet buccal ou l'herpès génital dans les 14 jours suivant l'inscription
• Traitement aigu d'une infection (autre que le muguet buccal ou l'herpès génital) ou d'une autre maladie médicale grave dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude
• Participants pour lesquels un traitement cytotoxique de première intention est indiqué (c.-à-d. SK viscéral ou pulmonaire symptomatique ou SK symptomatique altérant l'état fonctionnel) ; tous les participants doivent avoir une radiographie pulmonaire pour exclure le SK pulmonaire dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude
• Néoplasie concomitante nécessitant un traitement cytotoxique
• Traitement antinéoplasique du SK (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie locale, y compris le fluorouracile topique [5-FU], la thérapie biologique ou la thérapie expérimentale) dans les quatre semaines suivant l'entrée à l'étude
• Tout traitement stéroïdien à l'exception de celui requis pour le traitement substitutif de l'insuffisance surrénalienne ou des stéroïdes inhalés pour le traitement de l'asthme

• Le patient est =< 2 ans sans autre tumeur maligne primaire ; les exceptions incluent ce qui suit :

  • Carcinome cervical in situ
  • Carcinome anal in situ
• Traitement local antérieur de toute lésion indicatrice du SK, sauf si la lésion a clairement progressé depuis le traitement ; tout traitement local antérieur des lésions indicatrices quel que soit le temps écoulé n'est pas autorisé sauf en cas de preuve d'une progression nette de ladite lésion
• Utilisation de tout médicament ou traitement expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription
• Conditions physiques ou psychiatriques qui, de l'avis de l'investigateur, exposent le patient à un risque élevé de toxicité ou de non-observance
• Participantes qui allaitent
• Participants nécessitant des transfusions sanguines pour maintenir l'admissibilité à l'hémoglobine (Hb)
• Les participants recevant actuellement de la zidovudine ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. cobicistat (actuellement uniquement dans les régimes antirétroviraux boostés par Stribild® ou ritonavir), kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, dexaméthasone, phénobarbital, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, millepertuis, tacrolimus, cyclosporine, contraceptifs oraux, warfarine, docétaxel , le sirolimus ou d'autres inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 ou des substrats du CYP3A4 qui ont une marge thérapeutique étroite