Studie van PF-03084014 in combinatie met gemcitabine en Nab-Paclitaxel bij patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas die niet eerder zijn behandeld met antikankertherapieën

Experimenteel: Fase 1

PF-03084014 in combinatie met gemcitabine en nab-paclitaxel

Geneesmiddel: PF-03084014

Tabletten, tweemaal daags oraal toegediend volgens een continu doseringsschema in cycli van 28 dagen. Doses: 100 -150 mg tweemaal daags

Geneesmiddel: Gemcitabine

Intraveneus toegediend op Dag 1, 8, 15 in cycli van 28 dagen in een dosis van 1000 mg/m2.

Geneesmiddel: Nab-paclitaxel

Intraveneus toegediend op Dag 1, 8, 15 in cycli van 28 dagen in een dosis van 125 mg/m2.

Andere namen:

• Abraxaan

Geneesmiddel: PF-03084014

Tabletten, tweemaal daags oraal toegediend volgens een continu doseringsschema in cycli van 28 dagen. Fase 2-dosis is de aanbevolen fase 2-dosis gedefinieerd in fase 1.

Experimenteel: Fase 2 Arm A

PF-03084014 in combinatie met gemcitabine en nab-paclitaxel

Geneesmiddel: PF-03084014

Tabletten, tweemaal daags oraal toegediend volgens een continu doseringsschema in cycli van 28 dagen. Doses: 100 -150 mg tweemaal daags

Geneesmiddel: Gemcitabine

Intraveneus toegediend op Dag 1, 8, 15 in cycli van 28 dagen in een dosis van 1000 mg/m2.

Geneesmiddel: Nab-paclitaxel

Intraveneus toegediend op Dag 1, 8, 15 in cycli van 28 dagen in een dosis van 125 mg/m2.

Andere namen:

• Abraxaan

Geneesmiddel: PF-03084014

Tabletten, tweemaal daags oraal toegediend volgens een continu doseringsschema in cycli van 28 dagen. Fase 2-dosis is de aanbevolen fase 2-dosis gedefinieerd in fase 1.

Actieve vergelijker: Fase 2 Arm B

Gemcitabine plus nab-Paclitaxel

Geneesmiddel: Gemcitabine

Intraveneus toegediend op Dag 1, 8, 15 in cycli van 28 dagen in een dosis van 1000 mg/m2.

Geneesmiddel: Nab-paclitaxel

Intraveneus toegediend op Dag 1, 8, 15 in cycli van 28 dagen in een dosis van 125 mg/m2.

Andere namen:

• Abraxaan

Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) in cyclus 1

DLT werd gedefinieerd als een van de volgende gebeurtenissen die zich voordeden tijdens de eerste behandelingscyclus en die op zijn minst mogelijk verband hielden met de onderzoeksmedicatie: elke Graad 3 of 4 klinisch relevante niet-hematologische en/of hematologische toxiciteit, vertraging van meer dan 2 weken bij het ontvangen van de volgende geplande cyclus vanwege aanhoudende behandelingsgerelateerde toxiciteiten.

Algehele overleving (OS) in fase 2

Totale overleving was de duur van randomisatie tot overlijden. Voor deelnemers die in leven zijn, werd de algehele overleving gecensureerd bij het laatste contact.

Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's) naar ernst en relatie tot behandeling in fase 1

Tellingen van deelnemers die tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's) hadden, gedefinieerd als nieuw optredend of verergerend na de eerste dosis. De verwantschap met het onderzoeksgeneesmiddel werd beoordeeld door de onderzoeker (ja/nee). Deelnemers met meerdere voorvallen van een AE binnen een categorie werden één keer geteld binnen de categorie. De ernst werd beoordeeld door de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI). Graad 1=licht, Graad 2=matig, Graad 3=ernstig of medisch significant maar niet onmiddellijk levensbedreigend, Graad 4=levensbedreigend.

Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's) naar ernst en relatie tot behandeling in fase 2

Tellingen van deelnemers die tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's) hadden, gedefinieerd als nieuw optredend of verergerend na de eerste dosis. De verwantschap met het onderzoeksgeneesmiddel werd beoordeeld door de onderzoeker (ja/nee). Deelnemers met meerdere voorvallen van een AE binnen een categorie werden één keer geteld binnen de categorie. De ernst werd beoordeeld door de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI). Graad 1=licht, Graad 2=matig, Graad 3=ernstig of medisch significant maar niet onmiddellijk levensbedreigend, Graad 4=levensbedreigend.

Aantal deelnemers met laboratoriumafwijkingen in fase 1

Volgende parameters werden geanalyseerd voor laboratoriumonderzoek: hematologie (hemoglobine, aantal bloedplaatjes, aantal witte bloedcellen, totale neutrofielen, eosinofielen, monocyten, basofielen, lymfocyten); bloedchemie (ureum, creatinine, glucose, calcium, natrium, kalium, chloride, magnesium, fosfaat, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, totaal bilirubine, alkalische fosfatase, urinezuur); urineonderzoek (eiwit, bloed, microscopie [als urine positief is getest op bloed of eiwit]).

Aantal deelnemers met laboratoriumafwijkingen in fase 2

Volgende parameters werden geanalyseerd voor laboratoriumonderzoek: hematologie (hemoglobine, aantal bloedplaatjes, aantal witte bloedcellen, totale neutrofielen, eosinofielen, monocyten, basofielen, lymfocyten); bloedchemie (ureum, creatinine, glucose, calcium, natrium, kalium, chloride, magnesium, fosfaat, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, totaal bilirubine, alkalische fosfatase, urinezuur); urineonderzoek (eiwit, bloed, microscopie [als urine positief is getest op bloed of eiwit]).

Aantal deelnemers met klinisch significante verandering ten opzichte van baseline in vitale functies in fase 1 en 2

Volgende parameters werden geanalyseerd voor onderzoek van vitale functies: systolische en diastolische bloeddruk, hartslag, gewicht en lichaamsoppervlak.

Aantal deelnemers met verslechterende QTc-resultaten in fase 1

Drievoudige 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) metingen (elke opname gescheiden door ongeveer 2 minuten) werden uitgevoerd en het gemiddelde werd berekend. De tijd die overeenkomt met het begin van de depolarisatie tot de repolarisatie van de ventrikels (QT-interval) werd gecorrigeerd voor hartslag (QTc) met behulp van de formules van Fridericia (QTcF) en Bazett (QTcB). Elke verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in QTc werd beschouwd als een verslechtering van het ECG en werd geclassificeerd overeenkomstig de Common Terminology Criteria (CTC)-graad. De beoordeling was als volgt: verlengde QTc van 450 tot 480 milliseconden (msec) = Graad 1, 481 tot 500 msec = Graad 2, meer dan of gelijk aan (>=) 501 msec op ten minste 2 afzonderlijke ECG's = Graad 3, >= 501 of meer dan (>) 60 msec verandering ten opzichte van baseline en Torsade de pointes of polymorfe ventriculaire tachycardie of tekenen van ernstige aritmie = Graad 4.

Aantal deelnemers met verslechterende QTc-resultaten in fase 2

Drievoudige 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) metingen (elke opname gescheiden door ongeveer 2 minuten) werden uitgevoerd en het gemiddelde werd berekend. De tijd die overeenkomt met het begin van de depolarisatie tot de repolarisatie van de ventrikels (QT-interval) werd gecorrigeerd voor hartslag (QTc) met behulp van de formules van Fridericia (QTcF) en Bazett (QTcB). Elke verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in QTc werd beschouwd als een verslechtering van het ECG en werd geclassificeerd overeenkomstig de Common Terminology Criteria (CTC)-graad. De beoordeling was als volgt: verlengde QTc van 450 tot 480 milliseconden (msec) = Graad 1, 481 tot 500 msec = Graad 2, meer dan of gelijk aan (>=) 501 msec op ten minste 2 afzonderlijke ECG's = Graad 3, >= 501 of meer dan (>) 60 msec verandering ten opzichte van baseline en Torsade de pointes of polymorfe ventriculaire tachycardie of tekenen van ernstige aritmie = Graad 4.

Area Under the Concentration-time Curve (AUC) voor PF-03084014, Nab-P en Gemcitabine in fase 1

AUC omvatte AUC van tijd 0 geëxtrapoleerd naar oneindige tijd (AUCinf), AUC van tijd 0 tot einde doseringsinterval (AUCtau, tau=12 uur) en AUC van tijd 0 tot laatst gemeten concentratie (AUClast).

Area Under the Concentration-time Curve (AUC) voor PF-03084014, Nab-P en Gemcitabine in fase 2

AUC omvatte AUC van tijd 0 geëxtrapoleerd naar oneindige tijd (AUCinf), AUC van tijd 0 tot einde doseringsinterval (AUCtau) en AUC van tijd 0 tot laatst gemeten concentratie (AUClast).

Maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) voor PF-03084014, Nab-P en GEM in fase 1

Maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) voor PF-03084014, Nab-P en GEM in fase 2

Systemische klaring (CL) van Nab-paclitaxel in fase 1

Systemische klaring (CL) van Gemcitabine in fase 1

Systemische klaring (CL) van PF-03084014, Nab-P en GEM in fase 2

Tijd om de maximale waargenomen plasmaconcentratie (Tmax) te bereiken voor PF-03084014, Nab-P en GEM in fase 1

Tijd om de maximale waargenomen plasmaconcentratie (Tmax) te bereiken voor PF-03084014, Nab-P en GEM in fase 2

Distributievolume bij steady state (Vss) voor Nab-P en GEM in fase 1

Distributievolume bij steady state (Vss) voor PF-03084014, Nab-P en GEM in fase 2

Halfwaardetijd plasmaverval (t1/2) voor Nab-P en GEM in fase 1

Halfwaardetijd plasmaverval (t1/2) voor PF-03084014, Nab-P en GEM in fase 2

Aantal deelnemers met objectieve respons (OR) in fase 1

Aantal deelnemers met objectieve respons op basis van beoordeling van complete respons (CR) of partiële respons (PR) volgens de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST).

CR werd gedefinieerd als volledige verdwijning van alle doellaesies en niet-doelwitziekte, met uitzondering van nodale ziekte. Alle knooppunten, zowel doel als niet-doel, moeten afnemen tot normaal (korte as minder dan (<) 10 mm). Geen nieuwe laesies. PR werd gedefinieerd als meer dan of gelijk aan (>=) 30% afname onder de basislijn van de som van de diameters van alle doellaesies. De korte as werd gebruikt in de som voor doelknooppunten, terwijl de langste diameter werd gebruikt in de som voor alle andere doellaesies. Geen eenduidige progressie van niet-doelwitziekte. Geen nieuwe laesies.

Aantal deelnemers met objectieve respons (OR) in fase 2

Aantal deelnemers met objectieve respons op basis van beoordeling van complete respons (CR) of partiële respons (PR) volgens de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST).

CR werd gedefinieerd als volledige verdwijning van alle doellaesies en niet-doelwitziekte, met uitzondering van nodale ziekte. Alle knooppunten, zowel doel als niet-doel, moeten afnemen tot normaal (korte as minder dan (<) 10 mm). Geen nieuwe laesies. PR werd gedefinieerd als meer dan of gelijk aan (>=) 30% afname onder de basislijn van de som van de diameters van alle doellaesies. De korte as werd gebruikt in de som voor doelknooppunten, terwijl de langste diameter werd gebruikt in de som voor alle andere doellaesies. Geen eenduidige progressie van niet-doelwitziekte. Geen nieuwe laesies.

Responsduur (DR) voor fase 1 en 2

Duur van respons (DR) gedefinieerd als het verschil in dagen tussen de eerste datum waarop de criteria voor progressie optraden of de deelnemer stierf door welke oorzaak dan ook en de eerste datum waarop aan de criteria voor een PR of CR werd voldaan. DR berekend als (maanden) = (progressie/overlijdensdatum - eerste datum van OR + 1) gedeeld door 30,4. CR: verdwijning van alle doellaesies. PR: ten minste 30% afname van de som van de diameters van doellaesies.

OS van 1 jaar en 2 jaar in fase 2

Totale overleving was de duur van randomisatie tot overlijden. Voor deelnemers die in leven zijn, werd de algehele overleving gecensureerd bij het laatste contact.

Progressievrije overleving (PFS) in fase 2

PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van de eerste documentatie van objectieve tumorprogressie of overlijden tijdens het onderzoek door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van welke zich het eerst voordeed. PFS (in maanden) werd berekend als (eerste gebeurtenisdatum - datum van randomisatie +1) gedeeld door 30,4.

Korte Pijninventarisatie - Korte Formulier (BPI-sf) Score - Fase 2

BPI-sf is een zelfrapportagevragenlijst met 11 items die is ontworpen om de ernst en impact van pijn op dagelijkse functies te beoordelen. BPI-sf zijn 4 vragen die de pijnintensiteit beoordelen (ergste, minste, gemiddelde, nu) en 7 vragen die de impact van pijn op dagelijkse functies beoordelen (algemene activiteit, stemming, loopvaardigheid, normaal werk, relaties met andere mensen, slaap, levensvreugde). Elke vraag wordt beantwoord op een schaal van 0 tot 10; '0=Geen pijn en 10=Pijn zo erg als je je kunt voorstellen'. De maat kan per item worden gescoord, waarbij lagere scores een indicatie zijn voor minder pijn of pijninterferentie.

Verandering ten opzichte van baseline in Europese vragenlijst over kwaliteit van leven (EQ-5D) - Fase 2

EQ-5D: door deelnemers beoordeelde vragenlijst met 6 items om de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te beoordelen in termen van een enkele utiliteitsscore. Er waren 2 onderdelen: een Health State Profile en een Visual Analog Scale. Er zijn gepubliceerde gewichten beschikbaar waarmee één samenvattende score kan worden gemaakt. Algemene scores variëren van 0-1, waarbij lage scores een hoger niveau van disfunctie vertegenwoordigen.

Europese organisatie voor onderzoek en behandeling van kanker, vragenlijst over kwaliteit van leven (EORTC QLQ-C30) - fase 2

EORTC QLQ-C30: omvatte functionele schalen (fysiek, rol, cognitief, emotioneel en sociaal), globale gezondheidsstatus, symptoomschalen (vermoeidheid, pijn, misselijkheid/braken) en enkele items (dyspneu, verlies van eetlust, slapeloosheid, constipatie/diarree en financiële moeilijkheden). De meeste vragen gebruikten een 4-puntsschaal (1 'Helemaal niet' tot 4 'Zeer veel'; 2 vragen gebruikten een 7-puntsschaal (1 'zeer slecht' tot 7 'Uitstekend'). Scores gemiddeld, getransformeerd naar schaal 0-100; hogere score=beter niveau van functioneren of grotere mate van symptomen.