Estudo de PF-03084014 em combinação com gemcitabina e nab-paclitaxel em pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático não tratados anteriormente com terapias anticancerígenas

Experimental: Fase 1

PF-03084014 em combinação com gemcitabina e nab-paclitaxel

Medicamento: PF-03084014

Comprimidos, administrados por via oral duas vezes ao dia em um esquema de dosagem contínua em ciclos de 28 dias. Doses: 100 -150 mg BID

Medicamento: Gemcitabina

Administrado por via intravenosa nos Dias 1, 8, 15 em ciclos de 28 dias na dose de 1000 mg/m2.

Medicamento: Nab-paclitaxel

Administrado por via intravenosa nos Dias 1, 8, 15 em ciclos de 28 dias na dose de 125 mg/m2.

Outros nomes:

• Abraxane

Medicamento: PF-03084014

Comprimidos, administrados por via oral duas vezes ao dia em um esquema de dosagem contínua em ciclos de 28 dias. A dose da fase 2 será a dose recomendada da fase 2 definida na fase 1.

Experimental: Fase 2 Braço A

PF-03084014 em combinação com gemcitabina e nab-paclitaxel

Medicamento: PF-03084014

Comprimidos, administrados por via oral duas vezes ao dia em um esquema de dosagem contínua em ciclos de 28 dias. Doses: 100 -150 mg BID

Medicamento: Gemcitabina

Administrado por via intravenosa nos Dias 1, 8, 15 em ciclos de 28 dias na dose de 1000 mg/m2.

Medicamento: Nab-paclitaxel

Administrado por via intravenosa nos Dias 1, 8, 15 em ciclos de 28 dias na dose de 125 mg/m2.

Outros nomes:

• Abraxane

Medicamento: PF-03084014

Comprimidos, administrados por via oral duas vezes ao dia em um esquema de dosagem contínua em ciclos de 28 dias. A dose da fase 2 será a dose recomendada da fase 2 definida na fase 1.

Comparador Ativo: Fase 2 Braço B

Gencitabina mais nab-Paclitaxel

Medicamento: Gemcitabina

Administrado por via intravenosa nos Dias 1, 8, 15 em ciclos de 28 dias na dose de 1000 mg/m2.

Medicamento: Nab-paclitaxel

Administrado por via intravenosa nos Dias 1, 8, 15 em ciclos de 28 dias na dose de 125 mg/m2.

Outros nomes:

• Abraxane

Número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLTs) no ciclo 1

DLT foi definido como qualquer um dos seguintes eventos ocorridos durante o primeiro ciclo de tratamento e considerado pelo menos possivelmente relacionado à medicação do estudo: qualquer grau 3 ou 4 clinicamente relevante não hematológico e/ou toxicidade hematológica, atraso de mais de 2 semanas em receber o próximo ciclo programado devido a toxicidades persistentes relacionadas ao tratamento.

Sobrevivência geral (OS) na Fase 2

A sobrevida global foi a duração desde a randomização até a morte. Para os participantes vivos, a sobrevida global foi censurada no último contato.

Número de participantes com eventos adversos (EAs) por gravidade e relação com o tratamento na Fase 1

Contagens de participantes que tiveram eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), definidos como ocorrência recente ou piora após a primeira dose. A relação com o medicamento do estudo foi avaliada pelo investigador (Sim/Não). Participantes com múltiplas ocorrências de um EA dentro de uma categoria foram contados uma vez dentro da categoria. A gravidade foi classificada pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Grau 1=leve, Grau 2=moderado, Grau 3=Grave ou clinicamente significativo, mas sem risco de vida imediato, Grau 4=com risco de vida.

Número de participantes com eventos adversos (EAs) por gravidade e relação com o tratamento na Fase 2

Contagens de participantes que tiveram eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), definidos como ocorrência recente ou piora após a primeira dose. A relação com o medicamento do estudo foi avaliada pelo investigador (Sim/Não). Participantes com múltiplas ocorrências de um EA dentro de uma categoria foram contados uma vez dentro da categoria. A gravidade foi classificada pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Grau 1=leve, Grau 2=moderado, Grau 3=Grave ou clinicamente significativo, mas sem risco de vida imediato, Grau 4=com risco de vida.

Número de participantes com anormalidades laboratoriais na Fase 1

Para exame laboratorial foram analisados ​​os seguintes parâmetros: hematologia (hemoglobina, contagem de plaquetas, contagem de leucócitos, neutrófilos totais, eosinófilos, monócitos, basófilos, linfócitos); química do sangue (ureia, creatinina, glicose, cálcio, sódio, potássio, cloreto, magnésio, fosfato, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, bilirrubina total, fosfatase alcalina, ácido úrico); urinálise (proteína, sangue, microscopia [se a urina for positiva para sangue ou proteína]).

Número de participantes com anormalidades laboratoriais na Fase 2

Para exame laboratorial foram analisados ​​os seguintes parâmetros: hematologia (hemoglobina, contagem de plaquetas, contagem de leucócitos, neutrófilos totais, eosinófilos, monócitos, basófilos, linfócitos); química do sangue (ureia, creatinina, glicose, cálcio, sódio, potássio, cloreto, magnésio, fosfato, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, bilirrubina total, fosfatase alcalina, ácido úrico); urinálise (proteína, sangue, microscopia [se a urina for positiva para sangue ou proteína]).

Número de participantes com alteração clinicamente significativa da linha de base nos sinais vitais nas fases 1 e 2

Os seguintes parâmetros foram analisados ​​para exame dos sinais vitais: pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, peso e área de superfície corporal.

Número de participantes com piora nos resultados do QTc na Fase 1

Medições triplicadas de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações (cada registro separado por aproximadamente 2 minutos) foram realizadas e a média foi calculada. Os tempos correspondentes ao início da despolarização até a repolarização dos ventrículos (intervalo QT) foram corrigidos pela frequência cardíaca (QTc) pelas fórmulas de Fridericia (QTcF) e Bazett (QTcB). Qualquer alteração da linha de base no QTc foi considerada como piora no ECG e foi classificada de acordo com o grau do Common Terminology Criteria (CTC). A classificação foi a seguinte: QTc prolongado de 450 a 480 milissegundos (ms) = Grau 1, 481 a 500 ms = Grau 2, maior ou igual a (>=) 501 ms em pelo menos 2 ECGs separados = Grau 3, >= 501 ou mais de (>) alteração de 60 ms da linha de base e Torsade de pointes ou taquicardia ventricular polimórfica ou sinais de arritmia grave = Grau 4.

Número de participantes com piora nos resultados do QTc na Fase 2

Medições triplicadas de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações (cada registro separado por aproximadamente 2 minutos) foram realizadas e a média foi calculada. Os tempos correspondentes ao início da despolarização até a repolarização dos ventrículos (intervalo QT) foram corrigidos pela frequência cardíaca (QTc) pelas fórmulas de Fridericia (QTcF) e Bazett (QTcB). Qualquer alteração da linha de base no QTc foi considerada como piora no ECG e foi classificada de acordo com o grau do Common Terminology Criteria (CTC). A classificação foi a seguinte: QTc prolongado de 450 a 480 milissegundos (ms) = Grau 1, 481 a 500 ms = Grau 2, maior ou igual a (>=) 501 ms em pelo menos 2 ECGs separados = Grau 3, >= 501 ou mais de (>) alteração de 60 ms da linha de base e Torsade de pointes ou taquicardia ventricular polimórfica ou sinais de arritmia grave = Grau 4.

Área sob a curva de concentração-tempo (AUC) para PF-03084014, Nab-P e Gemcitabina na Fase 1

AUC incluiu AUC do tempo 0 extrapolado ao tempo infinito (AUCinf), AUC do tempo 0 até o final do intervalo de dosagem (AUCtau, tau = 12 horas) e AUC do tempo 0 até a última concentração medida (AUClast).

Área sob a curva de concentração-tempo (AUC) para PF-03084014, Nab-P e Gemcitabina na Fase 2

AUC incluiu AUC do tempo 0 extrapolado para o tempo infinito (AUCinf), AUC do tempo 0 até o final do intervalo de dosagem (AUCtau) e AUC do tempo 0 até a última concentração medida (AUClast).

Concentração plasmática máxima observada (Cmax) para PF-03084014, Nab-P e GEM na Fase 1

Concentração plasmática máxima observada (Cmax) para PF-03084014, Nab-P e GEM na Fase 2

Depuração Sistêmica (CL) de Nab-paclitaxel na Fase 1

Depuração Sistêmica (CL) de Gencitabina na Fase 1

Depuração Sistêmica (CL) de PF-03084014, Nab-P e GEM na Fase 2

Tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (Tmax) para PF-03084014, Nab-P e GEM na Fase 1

Tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (Tmax) para PF-03084014, Nab-P e GEM na Fase 2

Volume de distribuição no estado estacionário (Vss) para Nab-P e GEM na Fase 1

Volume de Distribuição em Estado Estacionário (Vss) para PF-03084014, Nab-P e GEM na Fase 2

Meia-vida de Decaimento do Plasma (t1/2) para Nab-P e GEM na Fase 1

Meia-vida de Decaimento do Plasma (t1/2) para PF-03084014, Nab-P e GEM na Fase 2

Número de participantes com resposta objetiva (OR) na Fase 1

Número de participantes com resposta objetiva com base na avaliação de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).

A RC foi definida como o desaparecimento completo de todas as lesões-alvo e doenças não-alvo, com exceção da doença nodal. Todos os nós, alvo e não alvo, devem diminuir para o normal (eixo curto menor que (<) 10 mm). Sem novas lesões. A RP foi definida como maior ou igual a (>=) diminuição de 30% abaixo da linha de base da soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo. O eixo curto foi usado na soma dos nódulos-alvo, enquanto o diâmetro maior foi usado na soma de todas as outras lesões-alvo. Nenhuma progressão inequívoca de doença não-alvo. Sem novas lesões.

Número de participantes com resposta objetiva (OR) na Fase 2

Número de participantes com resposta objetiva com base na avaliação de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).

A RC foi definida como o desaparecimento completo de todas as lesões-alvo e doenças não-alvo, com exceção da doença nodal. Todos os nós, alvo e não alvo, devem diminuir para o normal (eixo curto menor que (<) 10 mm). Sem novas lesões. A RP foi definida como maior ou igual a (>=) diminuição de 30% abaixo da linha de base da soma dos diâmetros de todas as lesões-alvo. O eixo curto foi usado na soma dos nódulos-alvo, enquanto o diâmetro maior foi usado na soma de todas as outras lesões-alvo. Nenhuma progressão inequívoca de doença não-alvo. Sem novas lesões.

Duração da Resposta (DR) para as Fases 1 e 2

Duração da resposta (DR) definida como a diferença em dias entre a primeira data em que os critérios para progressão ocorreram ou o participante morreu devido a qualquer causa e a primeira data em que os critérios para um PR ou CR foram atendidos. DR calculado como (meses) = (data de progressão/morte - primeira data de OR + 1) dividido por 30,4. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo. PR: redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo.

SO de 1 ano e 2 anos na Fase 2

A sobrevida global foi a duração desde a randomização até a morte. Para os participantes vivos, a sobrevida global foi censurada no último contato.

Sobrevivência livre de progressão (PFS) na Fase 2

PFS foi definido como o tempo desde a data da primeira dose até a data da primeira documentação de progressão objetiva do tumor ou morte no estudo devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro. PFS (em meses) foi calculado como (data do primeiro evento - data da randomização +1) dividido por 30,4.

Pontuação do Inventário Breve de Dor - Formulário Curto (BPI-sf) - Fase 2

O BPI-sf é um questionário de autorrelato de 11 itens projetado para avaliar a gravidade e o impacto da dor nas funções diárias. BPI-sf são 4 questões que avaliam a intensidade da dor (pior, mínima, média, agora) e 7 questões que avaliam o impacto da dor nas funções diárias (atividade geral, humor, capacidade de caminhar, trabalho normal, relações com outras pessoas, sono, gozo da vida). Cada pergunta é respondida em uma escala que varia de 0 a 10; '0=Sem dor e 10=Dor tão ruim quanto você pode imaginar'. A medida pode ser pontuada por item, com pontuações mais baixas sendo indicativas de menos dor ou interferência da dor.

Mudança da linha de base no Questionário Europeu de Qualidade de Vida (EQ-5D) - Fase 2

EQ-5D: Questionário de 6 itens avaliado pelo participante para avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde em termos de uma única pontuação de utilidade. Havia 2 componentes: um Perfil do Estado de Saúde e uma Escala Visual Analógica. Estão disponíveis pesos publicados que permitem a criação de uma única pontuação resumida. As pontuações gerais variam de 0 a 1, com pontuações baixas representando um nível mais alto de disfunção.

Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer, Questionário de Qualidade de Vida (EORTC QLQ-C30) - Fase 2

EORTC QLQ-C30: incluiu escalas funcionais (física, função, cognitiva, emocional e social), estado de saúde global, escalas de sintomas (fadiga, dor, náusea/vômito) e itens individuais (dispneia, perda de apetite, insônia, constipação/diarréia e dificuldades financeiras). A maioria das perguntas usava escala de 4 pontos (1 'Nada' a 4 'Muito'; 2 perguntas usavam escala de 7 pontos (1 'muito ruim' a 7 'Excelente'). Pontuações médias, transformadas em escala de 0-100; maior pontuação=melhor nível de funcionamento ou maior grau de sintomas.