Inflammation des muscles squelettiques, stress oxydatif et réparation de l'ADN dans la sarcopénie liée à l'âge

Pour ce projet, nous continuerons à acquérir des connaissances mécanistes sur la perte musculaire liée à l'âge et à maximiser l'utilité des tissus que nous avons précédemment collectés (Claude D. Pepper Older Americans Independence Center (OAIC) ; apoptose musculaire squelettique et performance physique ; ARN oxydatif /DNA Damage and Repair in Aged Human Muscle (Étude sur le développement), IRB # 429-2005) et nous prélèverons des tissus musculaires sur d'autres jeunes sujets. Ce projet testera spécifiquement si les voies inflammatoires et les mécanismes de réparation de l'ADN sont altérés et/ou impliqués dans le développement de la sarcopénie et le déclin connexe de la fonction physique observé chez les personnes âgées.

Objectif 1. Nous déterminerons plus en détail l'association de la masse et de la fonction des muscles squelettiques avec les médiateurs intramusculaires de l'inflammation. L'accent sera mis sur les protéines inflammatoires (par exemple, TNF, TNFR1, pIkBα, pIKKb, CCL2, ZIP14, ZnT2) et les gènes (par exemple, IL-6, TNFa, IL11β, IL-8, CCL2, CCR2, NFkB p50, NFkB p65, ZIP14) et des métaux (par exemple, cuivre, zinc et fer). Nous émettons l'hypothèse que la majorité de ces marqueurs seront régulés positivement dans les muscles des personnes âgées par rapport aux jeunes.

Objectif 2. Pour la première fois, nous déterminerons l'effet lié à l'âge des dommages à l'ADN sur le modèle et la dynamique de la traduction de l'ARNm dans le tissu musculaire humain par une analyse à l'échelle du génome à l'aide du "profilage des ribosomes". Les techniques de séquençage en profondeur récemment développées de RNA-seq et de "ribosome profiling" seront mises en œuvre sur le muscle humain. Cela nous permettra d'explorer à l'échelle génomique et à une résolution mononucléotidique, l'effet des dommages de l'ADN liés à l'âge sur la fidélité transcriptionnelle et la cinétique traductionnelle. Fait important, pour la première fois, ces changements de phénotype seront comparés à la cartographie du génome des dommages à l'ADN, un facteur majeur du vieillissement des mammifères. Nous émettons l'hypothèse que le muscle plus âgé a une plus grande modification des schémas de traduction par rapport au muscle jeune.

Les échantillons de tissus musculaires restants après l'achèvement de cette recherche seront stockés et utilisés à l'avenir pour explorer de nouvelles avenues de recherche liées au vieillissement.