Skelettmuskelinflammation, oxidativ stress och DNA-reparation vid åldersrelaterad sarkopeni

För detta projekt kommer vi att fortsätta att få mekanistisk insikt i åldersrelaterad muskelförlust och för att maximera användbarheten av den vävnad vi tidigare samlat in (Claude D. Pepper Older Americans Independence Center (OAIC); Skelettmuskelapoptos och fysisk prestation; Oxidativt RNA /DNA-skada och reparation i åldrad mänsklig muskel (Developmental Study), IRB # 429-2005) och vi kommer att samla in muskelvävnad från ytterligare unga försökspersoner. Detta projekt kommer specifikt att testa om inflammatoriska vägar och DNA-reparationsmekanismer är förändrade och/eller involverade i utvecklingen av sarkopeni och den relaterade nedgången i fysisk funktion som observerats hos äldre.

Mål 1. Vi kommer vidare att bestämma sambandet mellan skelettmuskelmassa och funktion med intramuskulära mediatorer av inflammation. Fokus kommer att ligga på inflammatoriska proteiner (t.ex. TNF, TNFR1, pIkBα, pIKKb, CCL2, ZIP14, ZnT2) och gener (t.ex. IL-6, TNFa, IL11β, IL-8, CCL2, CCR2, NFkB p50, NFkB p50, NFkB p50, NFkB ZIP14) och metaller (t.ex. koppar, zink och järn). Vi antar att majoriteten av dessa markörer kommer att uppregleras i muskler från äldre individer jämfört med unga.

Syfte 2. För första gången kommer vi att bestämma den åldersrelaterade effekten av DNA-skada på mönster och dynamik för mRNA-translation i mänsklig muskelvävnad genom genomomfattande analys med hjälp av "ribosomprofilering". De nyligen utvecklade teknikerna för djupsekvensering av RNA-seq och "ribosomprofilering" kommer att implementeras på mänskliga muskler. Detta kommer att tillåta oss att utforska i genomisk skala och vid singelnukleotidupplösning, effekten av åldersrelaterad DNA-skada på transkriptionell trohet och translationell kinetik. Viktigt är att för första gången kommer dessa fenotypförändringar att jämföras med genomkartläggning av DNA-skador, en viktig faktor som driver däggdjurens åldrande. Vi antar att äldre muskler har större modifiering av translationsmönster jämfört med unga muskler.

Muskelvävnadsprover som återstår efter avslutad forskning kommer att lagras och användas i framtiden för att utforska nya forskningsvägar relaterat till åldrande.