Skjelettmuskelbetennelse, oksidativt stress og DNA-reparasjon ved aldersrelatert sarkopeni

For dette prosjektet vil vi fortsette å få mekanistisk innsikt i aldersrelatert muskeltap og for å maksimere nytten av vevet vi tidligere har samlet inn (Claude D. Pepper Older Americans Independence Center (OAIC); Skjelettmuskelapoptose og fysisk ytelse; Oksidativ RNA /DNA-skade og reparasjon i eldre menneskelig muskel (utviklingsstudie), IRB # 429-2005), og vi vil samle inn muskelvev fra flere unge forsøkspersoner. Dette prosjektet vil spesifikt teste om inflammatoriske veier og DNA-reparasjonsmekanismer er endret og/eller involvert i utviklingen av sarkopeni og den relaterte nedgangen i fysisk funksjon observert hos eldre.

Mål 1. Vi vil videre bestemme assosiasjonen mellom skjelettmuskelmasse og funksjon med intramuskulære mediatorer av betennelse. Fokus vil være på inflammatoriske proteiner (f.eks. TNF, TNFR1, pIkBα, pIKKb, CCL2, ZIP14, ZnT2) og gener (f.eks. IL-6, TNFa, IL11β, IL-8, CCL2, CCR2, NFkB p50, NFkB p50, NFkB ZIP14) og metaller (f.eks. kobber, sink og jern). Vi antar at flertallet av disse markørene vil være oppregulert i muskler fra eldre individer sammenlignet med unge.

Mål 2. For første gang vil vi bestemme den aldersrelaterte effekten av DNA-skader på mønster og dynamikk av mRNA-translasjon i humant muskelvev ved gjennomgående analyse ved bruk av "ribosomprofilering." De nylig utviklede dypsekvenseringsteknikkene for RNA-seq og "ribosomprofilering" vil bli implementert på menneskelig muskel. Dette vil tillate oss å utforske på en genomisk skala og ved enkeltnukleotidoppløsning, effekten av aldersrelatert DNA-skade på transkripsjonell troskap og translasjonskinetikk. Viktigere, for første gang vil disse fenotypeendringene bli sammenlignet med genomkartlegging av DNA-skader, en viktig faktor som driver pattedyrs aldring. Vi antar at eldre muskler har større modifikasjon av translasjonsmønstre sammenlignet med unge muskler.

Muskelvevsprøver som gjenstår etter at denne forskningen er fullført, vil bli lagret og brukt i fremtiden for å utforske nye forskningsveier knyttet til aldring.