Skelettmuskelentzündung, oxidativer Stress und DNA-Reparatur bei altersbedingter Sarkopenie

Für dieses Projekt werden wir weiterhin mechanistische Einblicke in den altersbedingten Muskelverlust gewinnen und den Nutzen des zuvor gesammelten Gewebes maximieren (Claude D. Pepper Older Americans Independence Center (OAIC); Skeletal Muscle Apoptosis and Physical Performance; Oxidative RNA /DNA-Schaden und -Reparatur in gealterten menschlichen Muskeln (Developmental Study), IRB # 429-2005) und wir werden Muskelgewebe von weiteren jungen Probanden sammeln. Dieses Projekt wird speziell testen, ob Entzündungswege und DNA-Reparaturmechanismen verändert und/oder an der Entwicklung von Sarkopenie und dem damit verbundenen Rückgang der körperlichen Funktion bei älteren Menschen beteiligt sind.

Ziel 1. Wir werden weiterhin die Assoziation von Skelettmuskelmasse und -funktion mit intramuskulären Entzündungsmediatoren bestimmen. Der Fokus liegt auf entzündlichen Proteinen (z. B. TNF, TNFR1, pIkBα, pIKKb, CCL2, ZIP14, ZnT2) und Genen (z. B. IL-6, TNFa, IL11β, IL-8, CCL2, CCR2, NFkB p50, NFkB p65, ZIP14) und Metalle (z. B. Kupfer, Zink und Eisen). Wir gehen davon aus, dass die Mehrheit dieser Marker in den Muskeln älterer Personen im Vergleich zu jüngeren hochreguliert ist.

Ziel 2. Zum ersten Mal werden wir den altersbedingten Effekt von DNA-Schäden auf Muster und Dynamik der mRNA-Translation in menschlichem Muskelgewebe durch genomweite Analyse mittels "Ribosome Profiling" bestimmen. Die kürzlich entwickelten Deep-Sequencing-Techniken von RNA-seq und „ribosome profiling“ werden am menschlichen Muskel angewendet. Dies wird es uns ermöglichen, auf genomischer Ebene und mit Einzelnukleotidauflösung die Auswirkungen altersbedingter DNA-Schäden auf die Transkriptionstreue und Translationskinetik zu untersuchen. Wichtig ist, dass diese Phänotypveränderungen zum ersten Mal mit der Genomkartierung von DNA-Schäden verglichen werden, einem Hauptfaktor, der die Alterung von Säugetieren vorantreibt. Wir nehmen an, dass ältere Muskeln im Vergleich zu jungen Muskeln eine stärkere Modifikation der Translationsmuster aufweisen.

Muskelgewebeproben, die nach Abschluss dieser Forschung verbleiben, werden aufbewahrt und in Zukunft verwendet, um neue Wege der Forschung im Zusammenhang mit dem Altern zu erkunden.