Ipilimumab et Dabrafenib dans le traitement de 1ère ligne du mélanome de stade III/IV non résécable

Critère d'intégration:

• Pour la phase I : Mélanome localement avancé ou métastatique BRAF V600E/K/R positif qui n'a jamais été traité ou n'a jamais été traité. Pour ces derniers, une progression, ou une stabilité comme meilleure réponse, ou une intolérance au dernier traitement est requise. Les traitements antérieurs peuvent être des thérapies locales ou systémiques. Il n'y a pas de limite au nombre de thérapies antérieures. Pour tous les patients, la maladie n'a pas besoin d'être mesurable mais doit être évaluable, c'est-à-dire une ou plusieurs lésions dont la présence est connue, mais qui ne peuvent pas être mesurées. ex : lésions osseuses, épanchement pleural, ascite.
• Pour la phase I : pour les patients prétraités, les périodes de sevrage suivantes sont requises avant l'inscription à l'étude : 2 semaines de sevrage après un traitement local antérieur (comme la radiothérapie ou la thérapie intra-lésionnelle), 4 semaines de sevrage après un traitement cytotoxique ou interleukine-2 à haute dose, et 6 semaines de sevrage après un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Pour toutes les autres thérapies non mentionnées, une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies sera nécessaire.
• Pour la phase II : Diagnostic histologique du mélanome BRAF V600E/K, stade III ou IV non résécable, selon le AJCC Staging Manual, 7e édition, 2011. Doit avoir une maladie mesurable et aucun traitement systémique antérieur pour le mélanome localement avancé ou métastatique. Une thérapie locale antérieure est autorisée. Un traitement systémique antérieur pour toute maladie de stade III qui a ensuite été rendue NED (aucun signe de maladie) par chirurgie est autorisé, à l'exception de l'ipilimumab et des inhibiteurs de BRAF. Les patients atteints d'une maladie résécable qui ne veulent pas de chirurgie pour quelque raison que ce soit sont également autorisés. Une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision en deux dimensions avec des diamètres supérieurs à 1,0 cm. Pour les évaluations CT/IRM, une épaisseur de coupe efficace est requise inférieure ou égale à 5 mm. Pour une épaisseur de tranche supérieure à 5 mm, les deux diamètres doivent être supérieurs ou égaux à 2,0 cm à la ligne de base.
• Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude.
• Résultats des tests de laboratoire conformément au protocole GB supérieur/égal à 2 000/mm3 ANC supérieur/égal à 1 200/mm3 Plaquettes supérieures/égales à 1 000 000/mm2 Hémoglobine supérieure/égale à 9 g/dL (peut être transfusée) Taux de bilirubine sérique inférieur/ égal à 1,5 mg/dL sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert.
• Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) sériques inférieures/égales à 2,5 X la limite supérieure de la normale Phosphatase alcaline inférieure/égale à 2,5 fois la limite supérieure de la normale Taux de créatinine sérique inférieurs/égaux à 1,5 mg/dL Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieur ou égal à la limite inférieure de la normale par ECHO Les femmes en âge de procréer doivent être averties d'éviter de devenir enceintes et les hommes doivent être informés de ne pas concevoir d'enfant pendant qu'ils reçoivent un traitement par ipilimumab ou dabrafenib. Les patients doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception appropriée pendant l'étude.
• Âge supérieur à 18 ans et de tout sexe ou race. Capable de fournir un consentement éclairé et avoir signé un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux non protocolaire
• Traitements systémiques antérieurs avec soit l'ipilimumab soit un inhibiteur de BRAF (tel que le vemurafenib ou le dabrafenib).
• Traitement local antérieur dans les 2 semaines (pour les phases I et II) ou traitement systémique antérieur dans les 4 semaines suivant le début du protocole de traitement (phase I).
• Pour la phase II : tout traitement systémique antérieur pour le mélanome localement avancé ou métastatique. Un traitement local antérieur tel qu'une radiothérapie ou une injection intratumorale est autorisé. Un traitement systémique antérieur pour toute maladie de stade III qui a ensuite été rendue NED (aucune preuve de maladie) par chirurgie est autorisé.
• Métastases cérébrales (sauf si toutes les lésions connues ont déjà été traitées par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique et que les lésions, si elles sont toujours présentes, sont confirmées stables pendant une période supérieure ou égale à 2 semaines avant l'inscription, et sont asymptomatiques sans besoin de corticostéroïdes pendant une période supérieure ou égale semaines avant la randomisation, et aucun anticonvulsivant induisant une enzyme pendant une période supérieure ou égale à 2 semaines avant la randomisation). Une IRM ou un scanner cérébral est requis lors du dépistage.
• Toute personne atteinte d'une deuxième tumeur maligne devrait nécessiter une chimiothérapie cytotoxique ou un traitement immunomodulateur dans les 3 mois suivant l'inscription
• Auto-immunité préexistante : Antécédents de maladie intestinale inflammatoire ; antécédents de maladie auto-immune symptomatique (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]); neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré). Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Aucun corticostéroïde systémique concomitant (ou autre immunosuppresseur systémique), y compris les stéroïdes oraux (c.-à-d. prednisone, dexaméthasone), utilisation continue de crèmes ou d'onguents stéroïdiens topiques ou de stéroïdes ophtalmologiques. Si un sujet prend actuellement des corticostéroïdes, le traitement doit être interrompu deux semaines avant le début du protocole thérapeutique. L'utilisation occasionnelle d'inhalateurs de stéroïdes est autorisée.
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude, à l'administration du médicament à l'étude ou qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole.
• Tout test positif connu pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique. Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Remèdes à base de plantes (par exemple, le millepertuis) dans la semaine suivant l'inscription.
• Médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A ou du CYP2C8, de la glycoprotéine p (Pgp) ou du transporteur Bcrp, car ils peuvent modifier les concentrations de dabrafenib. La liste peut être modifiée en fonction des données émergentes ; envisager des substitutions thérapeutiques à ces médicaments. Les patients doivent être hors traitement depuis au moins 1 semaine avant l'inscription.
• Antécédents de déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
• La présence de tout autre trouble médical ou psychiatrique qui, de l'avis du médecin traitant, contre-indiquerait l'utilisation des médicaments dans ce protocole ou exposerait le sujet à un risque excessif de complications du traitement
• Grossesse ou allaitement
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à l'ipilimumab ou au dabrafenib
• Toute raison pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, le patient ne devrait pas participer