Ipilimumab e dabrafenib nella prima linea Tx del melanoma in stadio III/IV non resecabile

Criterio di inclusione:

• Per la fase I: melanoma positivo per BRAF V600E/K/R localmente avanzato o metastatico naïve al trattamento o con esperienza di trattamento. Per quest'ultimo è richiesta la progressione, o stabile come migliore risposta, o l'intolleranza all'ultimo trattamento. I trattamenti precedenti possono essere terapie locali o sistemiche. Non ci sono limiti al numero di terapie precedenti. Per tutti i pazienti, la malattia non deve essere misurabile ma deve essere valutabile, il che è definito come una o più lesioni note per essere presenti, ma che non possono essere misurate. es: lesioni ossee, versamento pleurico, ascite.
• Per la fase I: per i pazienti con esperienza di trattamento, sono richiesti i seguenti periodi di washout prima dell'arruolamento nello studio: 2 settimane di washout dopo una precedente terapia locale (come radioterapia o terapia intralesionale), 4 settimane di washout dopo la terapia citotossica o alte dosi di interleuchina-2 e 6 settimane di wash out dopo la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1. Per tutte le altre terapie non menzionate sarà necessario un periodo di wash-out di almeno 5 emivite.
• Per la fase II: diagnosi istologica di melanoma BRAF V600E/K, stadio III o stadio IV non resecabile, secondo l'AJCC Staging Manual, 7a edizione, 2011. Deve avere una malattia misurabile e nessun precedente trattamento sistemico per il melanoma localmente avanzato o metastatico. È consentita una precedente terapia locale. È consentito un precedente trattamento sistemico per qualsiasi malattia in stadio III che sia stata successivamente resa NED (nessuna evidenza di malattia) mediante intervento chirurgico, ad eccezione di ipilimumab e inibitori di BRAF. Sono ammessi anche i pazienti con malattia resecabile che non vogliono essere operati per nessun motivo. La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in due dimensioni con entrambi i diametri maggiori di 1,0 cm. Per le valutazioni TC/MRI, è richiesto uno spessore effettivo della fetta inferiore o uguale a 5 mm. Per uno spessore della fetta superiore a 5 mm, entrambi i diametri devono essere maggiori o uguali a 2,0 cm al basale.
• Performance status ECOG 0, 1 o 2
• Test di gravidanza negativo per donne in età fertile entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
• Risultati dei test di laboratorio secondo il protocollo WBC maggiore/uguale a 2.000/mm3 ANC maggiore/uguale a 1200/mm3 Piastrine maggiore/uguale 1000.000/mm2 Emoglobina maggiore/uguale 9 gm/dL (può essere trasfuso) Livelli sierici di bilirubina minori/ pari a 1,5 mg/dL ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert.
• Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi sierica (ALT) minore/uguale 2,5 volte il limite superiore del normale Fosfatasi alcalina minore/uguale 2,5 volte il limite superiore del normale Livelli di creatinina sierica minore/uguale 1,5 mg/dL Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore o uguale al limite inferiore della norma secondo ECHO Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare una gravidanza e agli uomini deve essere consigliato di non procreare durante il trattamento con ipilimumab o dabrafenib. I pazienti devono accettare di utilizzare un metodo appropriato di controllo delle nascite durante lo studio.
• Età superiore a 18 anni e di qualsiasi sesso o razza. In grado di fornire il consenso informato e aver firmato un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Terapia concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale non protocollare
• Precedenti trattamenti sistemici con ipilimumab o un inibitore BRAF (come vemurafenib o dabrafenib).
• Precedente terapia locale entro 2 settimane (per entrambe le fasi I e II) o precedente terapia sistemica entro 4 settimane dall'inizio del trattamento del protocollo (fase I).
• Per la fase II: qualsiasi precedente terapia sistemica per melanoma localmente avanzato o metastatico. È consentita una precedente terapia locale come radiazioni o iniezione intratumorale. È consentito un precedente trattamento sistemico per qualsiasi malattia di stadio III che sia stata successivamente resa NED (nessuna evidenza di malattia) mediante intervento chirurgico.
• Metastasi cerebrali (eccetto se tutte le lesioni note sono state precedentemente trattate con intervento chirurgico o radiochirurgia stereotassica e le lesioni, se ancora presenti, sono confermate stabili per un periodo maggiore o uguale a 2 settimane prima dell'arruolamento e sono asintomatiche senza necessità di corticosteroidi per un periodo maggiore o uguale a a settimane prima della randomizzazione e nessun anticonvulsivante induttore enzimatico per un periodo maggiore o uguale a 2 settimane prima della randomizzazione). Allo screening è richiesta una risonanza magnetica cerebrale o una TC.
• Chiunque abbia una seconda neoplasia che dovrebbe richiedere chemioterapia citotossica o terapia immunomodulante entro 3 mesi dall'arruolamento
• Autoimmunità preesistente: storia di malattia infiammatoria intestinale; storia di malattia autoimmune sintomatica (ad es. artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ad es. granulomatosi di Wegener]); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré). Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Nessun corticosteroide sistemico concomitante (o altri immunosoppressori sistemici), compresi gli steroidi orali (es. prednisone, desametasone), uso continuo di creme o pomate steroidee topiche o steroidi oftalmologici. Se un soggetto sta attualmente assumendo corticosteroidi, il trattamento deve essere interrotto due settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo. È consentito l'uso occasionale di inalatori di steroidi.
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che, a parere dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco in studio o comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo.
• Qualsiasi test positivo noto per virus dell'epatite B o virus dell'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Rimedi erboristici (ad es. Erba di San Giovanni) entro 1 settimana dall'iscrizione.
• Farmaci che sono forti inibitori o induttori di CYP3A o CYP2C8, p-glicoproteina (Pgp) o trasportatore di Bcrp perché possono alterare le concentrazioni di dabrafenib. L'elenco può essere modificato sulla base di dati emergenti; prendere in considerazione sostituzioni terapeutiche per questi farmaci. I pazienti devono interrompere il trattamento per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento.
• Una storia di carenza nota di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
• La presenza di qualsiasi altro disturbo medico o psichiatrico che, a parere del medico curante, controindica l'uso dei farmaci in questo protocollo o espone il soggetto a un rischio eccessivo di complicanze del trattamento
• Gravidanza o allattamento
• Una storia di una grave reazione di ipersensibilità a ipilimumab o dabrafenib
• Qualsiasi motivo per cui, secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente non dovrebbe partecipare