Ipilimumab y dabrafenib en el tratamiento de 1.ª línea de melanoma irresecable en estadio III/IV

Criterios de inclusión:

• Para la Fase I: Melanoma positivo para BRAF V600E/K/R localmente avanzado o metastásico que no ha recibido tratamiento previo o que ya ha recibido tratamiento. Para estos últimos se requiere progresión, o estabilidad como mejor respuesta, o intolerancia al último tratamiento. Los tratamientos previos pueden ser terapias locales o sistémicas. No hay límites para el número de terapias previas. Para todos los pacientes, la enfermedad no tiene que ser medible sino evaluable, lo que se define como una o más lesiones que se sabe que están presentes, pero que no se pueden medir. ej: Lesiones óseas, derrame pleural, ascitis.
• Para la Fase I: para pacientes con tratamiento previo, se requieren los siguientes períodos de lavado antes de la inscripción en el estudio: 2 semanas de lavado después de la terapia local previa (como radioterapia o terapia intralesional), 4 semanas de lavado después de la terapia citotóxica o altas dosis de interleucina-2, y 6 semanas de lavado después de la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1. Para todas las demás terapias no mencionadas, se necesitará un período de lavado de al menos 5 vidas medias.
• Para la fase II: Diagnóstico histológico de melanoma BRAF V600E/K, estadio III o estadio IV no resecable, según el Manual de estadificación del AJCC, 7.ª edición, 2011. Debe tener una enfermedad medible y ningún tratamiento sistémico previo para el melanoma metastásico o localmente avanzado. Se permite terapia local previa. Se permite el tratamiento sistémico previo para cualquier enfermedad en etapa III que posteriormente se convirtió en NED (sin evidencia de enfermedad) mediante cirugía, excepto ipilimumab e inhibidores de BRAF. También se permiten pacientes con enfermedad resecable que no desean cirugía por cualquier motivo. La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en dos dimensiones con ambos diámetros mayores de 1,0 cm. Para las evaluaciones de CT/MRI, se requiere un grosor de corte efectivo menor o igual a 5 mm. Para espesores de corte superiores a 5 mm, ambos diámetros deben ser mayores o iguales a 2,0 cm en la línea de base.
• Estado funcional ECOG 0, 1 o 2
• Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Resultados de las pruebas de laboratorio de acuerdo con el protocolo WBC mayor/igual a 2000/mm3 RAN mayor/igual a 1200/mm3 Plaquetas mayor/igual a 1000,000/mm2 Hemoglobina mayor/igual a 9 gm/dL (puede transfundirse) Niveles de bilirrubina sérica menores/ igual a 1.5 mg/dL excepto para pacientes con síndrome de Gilbert.
• Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa sérica (ALT) menos/igual a 2,5 veces el límite superior de la fosfatasa alcalina normal menos/igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad Niveles de creatinina sérica menos/igual a 1,5 mg/dL Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mayor o igual al límite inferior de lo normal por ECHO Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas y a los hombres que no engendren un hijo mientras reciben tratamiento con ipilimumab o dabrafenib. Los pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo apropiado durante el estudio.
• Mayor de 18 años y de cualquier género o raza. Capaz de proporcionar consentimiento informado y haber firmado un formulario de consentimiento aprobado que se ajusta a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• Terapia concurrente con cualquier otra terapia contra el cáncer fuera del protocolo
• Tratamientos sistémicos previos con ipilimumab o un inhibidor de BRAF (como vemurafenib o dabrafenib).
• Terapia local previa dentro de las 2 semanas (para las fases I y II) o terapia sistémica previa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del protocolo (fase I).
• Para la fase II: cualquier tratamiento sistémico previo para el melanoma metastásico o localmente avanzado. Se permite la terapia local previa como la radiación o la inyección intratumoral. Se permite el tratamiento sistémico previo para cualquier enfermedad en etapa III que posteriormente se convirtió en NED (sin evidencia de enfermedad) mediante cirugía.
• Metástasis cerebrales (excepto si todas las lesiones conocidas se trataron previamente con cirugía o radiocirugía estereotáctica y las lesiones, si aún están presentes, se confirman estables por más o igual a 2 semanas antes de la inscripción, y son asintomáticas sin necesidad de corticosteroides por más o igual a semanas antes de la aleatorización, y sin anticonvulsivos inductores de enzimas durante más o igual a 2 semanas antes de la aleatorización). Se requiere resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro en la selección.
• Cualquier persona con una segunda neoplasia maligna que se espera que requiera quimioterapia citotóxica o terapia inmunomoduladora dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
• Autoinmunidad preexistente: Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal; antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré). Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Sin corticosteroides sistémicos concurrentes (u otros inmunosupresores sistémicos), incluidos los esteroides orales (es decir, prednisona, dexametasona), uso continuo de cremas o ungüentos con esteroides tópicos, o esteroides oftalmológicos. Si un sujeto está tomando actualmente corticosteroides, el tratamiento debe suspenderse dos semanas antes de comenzar la terapia del protocolo. Se permite el uso ocasional de inhaladores de esteroides.
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, la administración del fármaco del estudio o afectaría la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo.
• Cualquier prueba positiva conocida para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Remedios a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan) dentro de la semana posterior a la inscripción.
• Fármacos que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A o CYP2C8, glicoproteína p (Pgp) o transportador Bcrp porque pueden alterar las concentraciones de dabrafenib. La lista puede modificarse en función de los datos emergentes; considerar sustituciones terapéuticas para estos medicamentos. Los pacientes deben estar fuera del tratamiento durante al menos 1 semana antes de la inscripción.
• Antecedentes de deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
• La presencia de cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico que, en opinión del médico tratante, contraindicaría el uso de los medicamentos de este protocolo o colocaría al sujeto en un riesgo indebido de complicaciones del tratamiento.
• Embarazo o lactancia
• Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a ipilimumab o dabrafenib
• Cualquier motivo por el cual, en opinión del investigador, el paciente no debería participar