Ipilimumabe e Dabrafenibe na 1ª Linha Tx de Melanoma Irressecável Estágio III/IV

Critério de inclusão:

• Para Fase I: Melanoma positivo BRAF V600E/K/R localmente avançado ou metastático que nunca foi submetido a tratamento ou já experimentou tratamento. Para este último, é necessária progressão, ou estável como melhor resposta, ou intolerância ao último tratamento. Tratamentos anteriores podem ser terapias locais ou sistêmicas. Não há limites para o número de terapias anteriores. Para todos os pacientes, a doença não precisa ser mensurável, mas deve ser avaliável, que é definida como uma ou mais lesões conhecidas, mas que não podem ser medidas. Ex.: Lesões ósseas, derrame pleural, ascite.
• Para a Fase I: Para pacientes com experiência em tratamento, os seguintes períodos de washout são necessários antes da inscrição no estudo: 2 semanas de washout após terapia local anterior (como radioterapia ou terapia intralesional), 4 semanas de washout após terapia citotóxica ou alta dose de interleucina-2 e lavagem de 6 semanas após terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Para todas as outras terapias não mencionadas, será necessário um período de eliminação de pelo menos 5 meias-vidas.
• Para fase II: diagnóstico histológico de melanoma BRAF V600E/K, estágio III irressecável ou estágio IV, de acordo com o AJCC Staging Manual, 7ª edição, 2011. Deve ter doença mensurável e nenhum tratamento sistêmico prévio para melanoma localmente avançado ou metastático. Terapia local prévia é permitida. O tratamento sistêmico anterior para qualquer doença em estágio III que posteriormente se tornou NED (sem evidência de doença) por cirurgia é permitido, exceto para ipilimumabe e inibidores de BRAF. Pacientes com doença ressecável que não desejam cirurgia por qualquer motivo também são permitidos. Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em duas dimensões com ambos os diâmetros superiores a 1,0 cm. Para avaliações de CT/MRI, é necessária uma espessura de corte efetiva menor ou igual a 5 mm. Para espessuras de corte superiores a 5 mm, ambos os diâmetros devem ser maiores ou iguais a 2,0 cm na linha de base.
• Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2
• Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo.
• Resultados dos exames laboratoriais de acordo com o protocolo WBC maior/igual a 2.000/mm3 CAN maior/igual a 1200/mm3 Plaquetas maior/igual a 1000.000/mm2 Hemoglobina maior/igual a 9 gm/dL (pode ser transfundido) Níveis séricos de bilirrubina menores/ igual a 1,5 mg/dL, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert.
• Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase sérica (ALT) menor/igual 2,5 X limite superior do normal Fosfatase alcalina menor/igual 2,5 vezes limite superior do normal Níveis de creatinina sérica menor/igual 1,5 mg/dL Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) maior ou igual ao limite inferior do normal pelo ECHO As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar e os homens devem ser aconselhados a não ser pais enquanto estiverem a receber tratamento com ipilimumab ou dabrafenib. Os pacientes devem concordar em usar um método apropriado de controle de natalidade durante o estudo.
• Idade superior a 18 anos e de qualquer sexo ou raça. Capaz de fornecer consentimento informado e ter assinado um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critério de exclusão:

• Terapia concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena não protocolar
• Tratamentos sistêmicos anteriores com ipilimumabe ou um inibidor de BRAF (como vemurafenibe ou dabrafenibe).
• Terapia local prévia dentro de 2 semanas (para ambas as fases I e II) ou terapia sistêmica prévia dentro de 4 semanas após o início do tratamento do protocolo (fase I).
• Para a fase II: Qualquer terapia sistêmica anterior para melanoma localmente avançado ou metastático. Terapia local prévia, como radiação ou injeção intratumoral, é permitida. É permitido o tratamento sistêmico anterior para qualquer doença em estágio III que posteriormente se tornou NED (sem evidência de doença) por cirurgia.
• Metástases cerebrais (exceto se todas as lesões conhecidas tiverem sido previamente tratadas com cirurgia ou radiocirurgia estereotáxica e as lesões, se ainda presentes, forem confirmadas estáveis ​​por mais de 2 semanas antes da inscrição e forem assintomáticas sem necessidade de corticosteroides por mais de ou igual semanas antes da randomização, e nenhum anticonvulsivante indutor de enzima por mais de ou igual a 2 semanas antes da randomização). Ressonância magnética ou tomografia computadorizada do cérebro é necessária na triagem.
• Qualquer pessoa com uma segunda malignidade que necessite de quimioterapia citotóxica ou terapia imunomoduladora dentro de 3 meses após a inscrição
• Autoimunidade pré-existente: História de doença inflamatória intestinal; história de doença autoimune sintomática (por exemplo, artrite reumatoide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener]); neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barré). Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Sem corticosteroides sistêmicos concomitantes (ou outros imunossupressores sistêmicos), incluindo esteroides orais (ou seja, prednisona, dexametasona), uso contínuo de cremes ou pomadas esteroides tópicos ou esteroides oftalmológicos. Se um indivíduo estiver tomando corticosteróides, o tratamento deve ser descontinuado duas semanas antes do início da terapia de protocolo. O uso ocasional de inaladores de esteroides é permitido.
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento do estudo ou que prejudique a capacidade do sujeito de receber a terapia de protocolo.
• Qualquer teste positivo conhecido para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Remédios fitoterápicos (por exemplo, erva de São João) dentro de 1 semana após a inscrição.
• Medicamentos que são fortes inibidores ou indutores de CYP3A ou CYP2C8, p-glicoproteína (Pgp) ou transportador de Bcrp porque podem alterar as concentrações de dabrafenib. A lista pode ser modificada com base em dados emergentes; considerar substituições terapêuticas para esses medicamentos. Os pacientes devem estar sem tratamento por pelo menos 1 semana antes da inscrição.
• Uma história de deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
• A presença de qualquer outro distúrbio médico ou psiquiátrico que, na opinião do médico assistente, contra-indicaria o uso dos medicamentos deste protocolo ou colocaria o sujeito em risco indevido de complicações do tratamento
• Gravidez ou amamentação
• História de reação de hipersensibilidade grave a ipilimumabe ou dabrafenibe
• Qualquer razão pela qual, na opinião do investigador, o paciente não deva participar