Ipilimumab i dabrafenib w pierwszej linii Tx nieoperacyjnego czerniaka w stadium III/IV

Kryteria przyjęcia:

• Faza I: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy czerniak BRAF V600E/K/R dodatni, który nie był wcześniej leczony lub był leczony. W tym drugim przypadku wymagana jest progresja lub stabilna jako najlepsza odpowiedź lub nietolerancja ostatniego leczenia. Poprzednie terapie mogą być terapiami miejscowymi lub ogólnoustrojowymi. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii. Dla wszystkich pacjentów choroba nie musi być mierzalna, ale musi być możliwa do oceny, co definiuje się jako jedną lub więcej zmian, o których wiadomo, że są obecne, ale których nie można zmierzyć. Np.: zmiany kostne, wysięk opłucnowy, wodobrzusze.
• Faza I: W przypadku pacjentów wcześniej leczonych przed włączeniem do badania wymagane są następujące okresy wymywania: 2 tygodnie wymywania po wcześniejszej terapii miejscowej (takiej jak radioterapia lub terapia w obrębie zmiany chorobowej), 4 tygodnie wymywania po terapii cytotoksycznej lub interleukiny-2 w dużych dawkach i 6 tygodni wypłukiwania po terapii anty-PD-1 lub anty-PD-L1. W przypadku wszystkich innych niewymienionych terapii wymagany będzie okres wymywania wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania.
• Dla fazy II: Rozpoznanie histologiczne czerniaka BRAF V600E/K, nieresekcyjne stadium III lub stadium IV, zgodnie z podręcznikiem AJCC Staging Manual, wydanie 7, 2011. Musi mieć mierzalną chorobę i nie mieć wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego czerniaka miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Dozwolona jest wcześniejsza terapia miejscowa. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe jakiejkolwiek choroby w stadium III, która została później uznana za NED (brak objawów choroby) za pomocą operacji, z wyjątkiem ipilimumabu i inhibitorów BRAF. Dopuszcza się również pacjentów z chorobą resekcyjną, którzy z jakiegokolwiek powodu nie chcą operacji. Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w dwóch wymiarach, przy czym obie średnice są większe niż 1,0 cm. Do oceny CT/MRI wymagana jest efektywna grubość warstwy mniejsza lub równa 5 mm. W przypadku grubości warstwy większej niż 5 mm obie średnice muszą być większe lub równe 2,0 cm na linii bazowej.
• Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2
• Ujemny wynik testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.
• Wyniki badań laboratoryjnych zgodnie z protokołem WBC większa/równa 2000/mm3 ANC większa/równa 1200/mm3 Płytki krwi większa/równa 1000 000/mm2 Hemoglobina większa/równa 9 gm/dL (może być przetoczona) Stężenie bilirubiny w surowicy mniejsze/ równe 1,5 mg/dl z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta.
• Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy mniej/równo 2,5 X górna granica normy Fosfataza zasadowa mniej/równo 2,5 razy górna granica normy Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze/równe 1,5 mg/dL Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa lub równa dolnej granicy normy wg ECHO Kobietom w wieku rozrodczym należy odradzać zachodzenie w ciążę, a mężczyznom należy odradzać płodzenie dzieci podczas leczenia ipilimumabem lub dabrafenibem. Pacjenci powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania.
• Wiek powyżej 18 lat i dowolnej płci lub rasy. Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i podpisanie zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Równoczesna terapia z jakąkolwiek inną nieprotokołową terapią przeciwnowotworową
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe ipilimumabem lub inhibitorem BRAF (takim jak wemurafenib lub dabrafenib).
• Wcześniejsza terapia miejscowa w ciągu 2 tygodni (dla obu faz I i II) lub wcześniejsza terapia systemowa w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia według protokołu (I faza).
• Dla fazy II: jakakolwiek wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa czerniaka miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Dozwolona jest wcześniejsza terapia miejscowa, taka jak radioterapia lub wstrzyknięcie do guza. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe jakiejkolwiek choroby w stadium III, która została następnie uznana za NED (brak objawów choroby) w wyniku operacji.
• Przerzuty do mózgu (z wyjątkiem przypadków, gdy wszystkie znane zmiany były wcześniej leczone chirurgicznie lub radiochirurgią stereotaktyczną, a zmiany, jeśli nadal występują, są stabilne przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i są bezobjawowe, bez konieczności stosowania kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania) na kilka tygodni przed randomizacją i brak leków przeciwdrgawkowych indukujących enzym przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją). Podczas badania przesiewowego wymagany jest MRI lub CT mózgu.
• Każdy z drugim nowotworem złośliwym, który prawdopodobnie będzie wymagał chemioterapii cytotoksycznej lub terapii immunomodulującej w ciągu 3 miesięcy od rejestracji
• Istniejąca wcześniej autoimmunizacja: historia nieswoistego zapalenia jelit; historia objawowej choroby autoimmunologicznej (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); neuropatia ruchowa uważana za pochodzenia autoimmunologicznego (np. zespół Guillain-Barre). Osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
• Brak jednoczesnego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów (lub innych ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych), w tym steroidów doustnych (tj. prednizon, deksametazon), ciągłe stosowanie miejscowych kremów lub maści steroidowych lub steroidów okulistycznych. Jeśli pacjent przyjmuje obecnie kortykosteroidy, leczenie należy przerwać na dwa tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Dozwolone jest okazjonalne stosowanie inhalatorów sterydowych.
• Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu, podawaniem badanego leku lub osłabiać zdolność pacjenta do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem.
• Każdy znany dodatni wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Leki ziołowe (np. ziele dziurawca) w ciągu 1 tygodnia od zapisania.
• Leki, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C8, p-glikoproteiny (Pgp) lub transportera Bcrp, ponieważ mogą zmieniać stężenia dabrafenibu. Lista może być modyfikowana na podstawie pojawiających się danych; rozważyć substytuty terapeutyczne tych leków. Pacjenci muszą być wyłączeni z leczenia na co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.
• Historia znanego niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
• Obecność jakiegokolwiek innego zaburzenia medycznego lub psychicznego, które w opinii lekarza prowadzącego stanowiłoby przeciwwskazanie do stosowania leków wymienionych w niniejszym protokole lub narażałoby pacjenta na nadmierne ryzyko powikłań leczenia
• Ciąża lub karmienie piersią
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na ipilimumab lub dabrafenib
• Każdy powód, dla którego zdaniem badacza pacjent nie powinien brać udziału w badaniu