切除不能なステージ III/IV 黒色腫の 1st ライン Tx におけるイピリムマブとダブラフェニブ

包含基準:

• 第 I 相の場合: 未治療または治療経験のある局所進行性または転移性 BRAF V600E/K/R 陽性黒色腫。 後者の場合、進行、または最良の反応として安定、または最後の治療に対する不耐性が必要です。 以前の治療は、局所療法または全身療法である可能性があります。 過去の治療回数に制限はありません。 すべての患者にとって、病気は測定可能である必要はありませんが、評価可能である必要があります。評価可能とは、存在することがわかっているが測定できない 1 つ以上の病変として定義されます。 例: 骨病変、胸水、腹水。
• 第 I 相の場合: 治療経験のある患者の場合、研究に登録する前に次の休薬期間が必要です: 前の局所療法 (放射線療法や病変内療法など) 後は 2 週間の休薬、細胞毒性療法後は 4 週間の休薬または高用量のインターロイキン-2、抗 PD-1 または抗 PD-L1 療法後 6 週間の洗い流し。 言及されていない他のすべての治療法では、少なくとも 5 半減期のウォッシュアウト期間が必要になります。
• フェーズ II の場合: AJCC 病期診断マニュアル、第 7 版、2011 年による、BRAF V600E/K 黒色腫、切除不能なステージ III またはステージ IV の組織学的診断。 測定可能な疾患を患っており、局所進行性または転移性黒色腫に対する事前の全身治療を受けていない必要があります。 以前の局所療法は許可されます。 手術によりNED（疾患の証拠なし）となったステージIIIの疾患に対する以前の全身治療は、イピリムマブおよびBRAF阻害剤を除き許可されます。 何らかの理由で手術を希望しない切除可能な疾患の患者さんも参加できます。 測定可能な疾患は、両方の直径が 1.0 cm を超える、二次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 CT/MRI 評価の場合、有効スライス厚は 5 mm 以下が必要です。 スライス厚が 5 mm を超える場合は、両方の直径がベースラインで 2.0 cm 以上である必要があります。
• ECOG パフォーマンス ステータス 0、1、または 2
• 研究治療開始後7日以内に妊娠の可能性のある女性の妊娠検査が陰性であること。
• プロトコールに従った検査結果 WBC 2,000/mm3以上 ANC 1200/mm3以上 血小板1000,000/mm2以上 ヘモグロビン 9gm/dL以上（輸血の可能性あり） 血清ビリルビン値未満/ギルバート症候群の患者を除き、1.5 mg/dL に相当します。
• 血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) および血清アラニン トランスアミナーゼ (ALT) が正常の上限の 2.5 倍以下/等しい アルカリホスファターゼの上限が正常の 2.5 倍以下/等しい 血清クレアチニンレベルが 1.5 mg/dL 以下/同等 左心室駆出率 (LVEF) ECHOによる正常値の下限値以上であること 妊娠の可能性のある女性には妊娠を避けるようアドバイスされるべきであり、男性にはイピリムマブまたはダブラフェニブによる治療を受けている間は子供を産まないようにアドバイスされるべきである。 患者は、研究期間中に適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• 年齢は 18 歳以上で、性別や人種は問いません。 インフォームド・コンセントを提供でき、連邦および制度のガイドラインに準拠した承認済みの同意フォームに署名できます。

除外基準:

• 他の非プロトコール抗がん療法との併用療法
• イピリムマブまたはBRAF阻害剤（ベムラフェニブまたはダブラフェニブなど）による以前の全身治療。
• -2週間以内の局所治療（第I相およびII相の両方）、またはプロトコール治療開始後4週間以内の全身治療（第I相）。
• 第 II 相の場合: 局所進行性または転移性黒色腫に対する以前の全身療法。 放射線や腫瘍内注射などの事前の局所療法は許可されます。 ステージ III の疾患に対する以前の全身治療で、その後手術により NED (疾患の証拠なし) となった場合は許可されます。
• 脳転移（すべての既知の病変が以前に外科手術または定位放射線手術で治療されており、病変がまだ存在する場合は登録前2週間以上安定していることが確認され、無症候性であり、それ以上のコルチコステロイドの必要性がない場合を除く）ランダム化の2週間以上前に抗けいれん薬を誘発する酵素を投与しなかった場合）。 スクリーニング時には脳のMRIまたはCTが必要です。
• 二次悪性腫瘍を患い、登録後 3 か月以内に細胞傷害性化学療法または免疫調節療法が必要と予想される人
• 既存の自己免疫：炎症性腸疾患の病歴。症候性自己免疫疾患の病歴（例、関節リウマチ、全身性進行性硬化症[強皮症]、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血管炎[例、ウェゲナー肉芽腫症]）。自己免疫起源と考えられる運動神経障害（ギラン・バレー症候群など）。 白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部誘因がなければ再発が予想されない状態の被験者は登録が許可されます。
• 経口ステロイドを含む全身性コルチコステロイド（または他の全身性免疫抑制剤）を同時に使用していないこと（すなわち、 プレドニゾン、デキサメタゾン）、局所ステロイドクリームまたは軟膏の継続使用、または眼科用ステロイド。 対象が現在コルチコステロイドを服用している場合、プロトコール療法を開始する2週間前に治療を中止する必要があります。 ステロイド吸入器の時折の使用は許可されています。
• 治験責任医師の意見では、治験参加や治験薬投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、または治験実施計画書治療を受ける被験者の能力を損なう可能性があると考えられる、重篤なまたは制御されていない医学的障害または活動性感染症。
• 急性または慢性感染を示す B 型肝炎ウイルスまたは C 型肝炎ウイルスの既知の陽性検査。 ヒト免疫不全ウイルス (HIV) または既知の後天性免疫不全症候群 (AIDS) の検査結果が陽性となった既知の病歴。
• 登録後1週間以内の漢方薬（セントジョーンズワートなど）。
• ダブラフェニブ濃度を変化させる可能性があるため、CYP3A または CYP2C8、p-糖タンパク質 (Pgp)、または Bcrp トランスポーターの強力な阻害剤または誘導剤である薬剤。 リストは新たなデータに基づいて変更される場合があります。これらの薬剤の代替治療を検討してください。 患者は登録前に少なくとも 1 週間治療を休まなければなりません。
• 既知のグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症の病歴。
• 治療医師の意見において、このプロトコルでの薬物の使用を禁忌とする、または被験者を治療合併症の過度のリスクにさらすであろう他の医学的または精神医学的障害の存在
• 妊娠中または授乳中
• イピリムマブまたはダブラフェニブに対する重度の過敏反応の病歴
• 研究者が患者を参加すべきではないと判断する何らかの理由