Ipilimumab a dabrafenib v 1. linii Tx neresekovatelného melanomu stadia III/IV

Kritéria pro zařazení:

• Pro fázi I: Lokálně pokročilý nebo metastatický BRAF V600E/K/R pozitivní melanom, který buď dosud nebyl léčen, nebo má s léčbou zkušenosti. U posledně jmenovaného je vyžadována progrese nebo stabilní jako nejlepší odpověď nebo intolerance na poslední léčbu. Předchozí léčba může být lokální nebo systémová. Počet předchozích terapií není omezen. U všech pacientů nemusí být onemocnění měřitelné, ale musí být hodnotitelné, což je definováno jako jedna nebo více lézí, o kterých je známo, že jsou přítomny, ale které nelze změřit. např.: Kostní léze, pleurální výpotek, ascites.
• Pro fázi I: U pacientů, kteří již měli zkušenost s léčbou, jsou před zařazením do studie vyžadovány následující vymývací období: 2 týdny vymývací období po předchozí lokální terapii (jako je radiační terapie nebo intralezionální terapie), 4 týdny vymývací období po cytotoxické terapii nebo vysokou dávkou interleukinu-2 a 6 týdnů vymývání po terapii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1. U všech ostatních neuvedených terapií bude zapotřebí vymývací období alespoň 5 poločasů.
• Pro fázi II: Histologická diagnóza melanomu BRAF V600E/K, neresekabilního stadia III nebo stadia IV, podle AJCC Staging Manual, 7. vydání, 2011. Musí mít měřitelné onemocnění a žádnou předchozí systémovou léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického melanomu. Předchozí lokální terapie je povolena. Předchozí systémová léčba jakéhokoli onemocnění stadia III, u kterého se následně projevila NED (žádné známky onemocnění) chirurgickým zákrokem, je povolena s výjimkou ipilimumabu a inhibitorů BRAF. Povoleni jsou i pacienti s resekabilním onemocněním, kteří z jakéhokoli důvodu nechtějí operaci. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit ve dvou rozměrech s oběma průměry většími než 1,0 cm. Pro hodnocení CT/MRI je vyžadována efektivní tloušťka řezu menší nebo rovna 5 mm. Pro tloušťku řezu větší než 5 mm musí být oba průměry větší nebo rovné 2,0 cm na základní čáře.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
• Negativní těhotenský test u žen ve fertilním věku do 7 dnů od zahájení studijní léčby.
• Výsledky laboratorních testů v souladu s protokolem WBC větší/rovno 2 000/mm3 ANC větší/rovno 1200/mm3 Krevní destičky větší/rovna 1 000 000/mm2 Hemoglobin větší/rovno 9 g/dl (lze podat transfuzi) Hladiny bilirubinu v séru nižší/ rovných 1,5 mg/dl s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem.
• Sérová aspartáttransamináza (AST) a sérová alanintransamináza (ALT) méně/rovná se 2,5násobek horní hranice normálu Alkalická fosfatáza méně/rovná se 2,5násobek horní hranice normálních hladin sérového kreatininu méně/rovná se 1,5 mg/dl ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší nebo rovna dolní hranici normálu podle ECHO Ženám ve fertilním věku by mělo být doporučeno, aby se vyhnuly otěhotnění, a mužům by mělo být doporučeno, aby během léčby ipilimumabem nebo dabrafenibem nepočali dítě. Pacientky by měly během studie souhlasit s použitím vhodné metody antikoncepce.
• Věk vyšší než 18 let a jakéhokoli pohlaví nebo rasy. Schopnost poskytnout informovaný souhlas a podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Současná léčba s jakoukoli jinou protinádorovou terapií bez protokolu
• Předchozí systémová léčba buď ipilimumabem, nebo inhibitorem BRAF (jako je vemurafenib nebo dabrafenib).
• Předchozí lokální terapie do 2 týdnů (pro obě fáze I a II) nebo předchozí systémová terapie do 4 týdnů od zahájení protokolární léčby (fáze I).
• Pro fázi II: Jakákoli předchozí systémová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického melanomu. Je povolena předchozí lokální terapie, jako je ozařování nebo intratumorální injekce. Předchozí systémová léčba jakéhokoli onemocnění stadia III, u kterého se následně projevila NED (žádné známky onemocnění) chirurgickým zákrokem, je povolena.
• Mozkové metastázy (kromě případů, kdy byly všechny známé léze dříve léčeny chirurgicky nebo stereotaktickou radiochirurgií, a léze, pokud jsou stále přítomny, jsou potvrzeny jako stabilní po dobu delší nebo rovnající se 2 týdnům před zařazením do studie a jsou asymptomatické bez potřeby kortikosteroidů po dobu větší nebo rovné do týdnů před randomizací a žádný enzym indukující antikonvulziva po dobu delší nebo rovnou 2 týdnům před randomizací). Při screeningu je vyžadována MRI nebo CT mozku.
• Kdokoli s druhým maligním onemocněním, u kterého se očekává, že bude vyžadovat cytotoxickou chemoterapii nebo imunomodulační terapii do 3 měsíců od zařazení do studie
• Preexistující autoimunita: Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze; anamnéza symptomatického autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]); motorická neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barreův syndrom). Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Žádné souběžné systémové kortikosteroidy (nebo jiná systémová imunosupresiva), včetně perorálních steroidů (tj. prednison, dexamethason), nepřetržité používání topických steroidních krémů nebo mastí nebo oftalmologických steroidů. Pokud pacient v současné době užívá kortikosteroidy, léčba by měla být přerušena dva týdny před zahájením protokolární terapie. Příležitostné použití steroidních inhalátorů je povoleno.
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podáváním léčiva ve studii nebo by mohla zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii.
• Jakýkoli známý pozitivní test na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C indikující akutní nebo chronickou infekci. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Bylinné přípravky (např. třezalka tečkovaná) do 1 týdne od zápisu.
• Léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A nebo CYP2C8, p-glykoproteinu (Pgp) nebo transportéru Bcrp, protože mohou měnit koncentrace dabrafenibu. Seznam může být upraven na základě nově vznikajících údajů; zvážit terapeutické substituce těchto léků. Pacienti musí být mimo léčbu alespoň 1 týden před zařazením.
• Historie známého deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
• Přítomnost jakékoli jiné lékařské nebo psychiatrické poruchy, která by podle názoru ošetřujícího lékaře kontraindikovala použití léků v tomto protokolu nebo vystavila subjekt nepřiměřenému riziku komplikací léčby
• Těhotenství nebo kojení
• Závažná hypersenzitivní reakce na ipilimumab nebo dabrafenib v anamnéze
• Jakýkoli důvod, proč by se podle názoru zkoušejícího pacient neměl zúčastnit