Ipilimumab en Dabrafenib in de 1e lijn Tx van inoperabel stadium III/IV melanoom

Inclusiecriteria:

• Voor Fase I: Lokaal gevorderd of gemetastaseerd BRAF V600E/K/R-positief melanoom dat niet eerder is behandeld of eerder is behandeld. Voor dat laatste is progressie, of stabiel als beste respons, of intolerantie voor de laatste behandeling vereist. Eerdere behandelingen kunnen lokale of systemische therapieën zijn. Er zijn geen grenzen aan het aantal eerdere therapieën. Voor alle patiënten hoeft ziekte niet meetbaar te zijn, maar evalueerbaar, wat wordt gedefinieerd als een of meer laesies waarvan bekend is dat ze aanwezig zijn, maar die niet kunnen worden gemeten. bijv.: botlaesies, pleurale effusie, ascites.
• Voor Fase I: Voor eerder behandelde patiënten zijn de volgende wash-out-perioden vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek: 2 weken wash-out na eerdere lokale therapie (zoals bestralingstherapie of intra-laesietherapie), 4 weken wash-out na cytotoxische therapie of hoge dosis interleukine-2, en 6 weken wash-out na anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie. Voor alle andere niet genoemde therapieën is een wash-outperiode van ten minste 5 halfwaardetijden nodig.
• Voor fase II: Histologische diagnose van BRAF V600E/K-melanoom, inoperabel stadium III of stadium IV, volgens de AJCC Staging Manual, 7e editie, 2011. Moet een meetbare ziekte hebben en geen eerdere systemische behandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom. Eerdere lokale therapie is toegestaan. Eerdere systemische behandeling voor elke stadium III-ziekte die vervolgens door een operatie NED (geen bewijs van ziekte) kreeg, is toegestaan, behalve voor ipilimumab en BRAF-remmers. Patiënten met een resectabele ziekte die om welke reden dan ook geen operatie willen, zijn ook toegestaan. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in twee dimensies met beide diameters groter dan 1,0 cm. Voor CT/MRI-evaluaties is een effectieve plakdikte van minder dan of gelijk aan 5 mm vereist. Voor schijfdiktes van meer dan 5 mm moeten beide diameters groter zijn dan of gelijk zijn aan 2,0 cm bij de basislijn.
• ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2
• Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling.
• Laboratoriumtestresultaten in overeenstemming met protocol WBC groter/gelijk aan 2.000/mm3 ANC groter/gelijk aan 1200/mm3 Bloedplaatjes groter/gelijk aan 1000.000/mm2 Hemoglobine groter/gelijk aan 9 gm/dL (kan worden getransfundeerd) Serumbilirubinespiegels lager/ gelijk aan 1,5 mg/dL behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert.
• Serumaspartaattransaminase (AST) en serumalaninetransaminase (ALT) minder/gelijk aan 2,5 x bovengrens van normaal Alkalische fosfatase minder/gelijk aan 2,5 keer bovengrens van normaal Serumcreatininespiegels minder/gelijk aan 1,5 mg/dl Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) hoger dan of gelijk aan de ondergrens van de normaalwaarde volgens ECHO Vrouwen die zwanger kunnen worden, dient te worden geadviseerd om niet zwanger te worden en mannen dient te worden geadviseerd geen kind te verwekken tijdens de behandeling met ipilimumab of dabrafenib. Patiënten moeten ermee instemmen om tijdens de studie een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken.
• Leeftijd ouder dan 18 jaar en van elk geslacht of ras. In staat om geïnformeerde toestemming te geven en een goedgekeurd toestemmingsformulier te hebben ondertekend dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige therapie met enige andere niet-geprotocolleerde antikankertherapie
• Eerdere systemische behandelingen met ipilimumab of een BRAF-remmer (zoals vemurafenib of dabrafenib).
• Eerdere lokale therapie binnen 2 weken (voor zowel fase I als II) of eerdere systemische therapie binnen 4 weken na aanvang van de protocolbehandeling (fase I).
• Voor fase II: Elke eerdere systemische therapie voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom. Voorafgaande lokale therapie zoals bestraling of intratumorale injectie is toegestaan. Eerdere systemische behandeling voor elke stadium III-ziekte die vervolgens door een operatie NED (geen bewijs van ziekte) kreeg, is toegestaan.
• Hersenmetastasen (behalve als alle bekende laesies eerder zijn behandeld met chirurgie of stereotactische radiochirurgie en laesies, indien nog aanwezig, stabiel zijn gedurende meer dan of gelijk aan 2 weken voorafgaand aan inschrijving, en asymptomatisch zijn zonder corticosteroïdvereisten voor meer dan of gelijk aan tot weken voorafgaand aan randomisatie, en geen enzym-inducerende anti-epileptica gedurende meer dan of gelijk aan 2 weken voorafgaand aan randomisatie). Brain MRI of CT is vereist bij screening.
• Iedereen met een tweede maligniteit die naar verwachting binnen 3 maanden na inschrijving cytotoxische chemotherapie of immuunmodulerende therapie nodig heeft
• Reeds bestaande auto-immuniteit: geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen; voorgeschiedenis van symptomatische auto-immuunziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis [bijv. granulomatose van Wegener]); motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. syndroom van Guillain-Barre). Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
• Geen gelijktijdige systemische corticosteroïden (of andere systemische immunosuppressiva), inclusief orale steroïden (d.w.z. prednison, dexamethason), continu gebruik van lokale steroïde crèmes of zalven, of oftalmologische steroïden. Als een proefpersoon momenteel corticosteroïden gebruikt, moet de behandeling twee weken vóór aanvang van de protocoltherapie worden gestaakt. Incidenteel gebruik van steroïde-inhalatoren is toegestaan.
• Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te krijgen, zou verminderen.
• Elke bekende positieve test voor het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus wijst op een acute of chronische infectie. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Kruidenremedies (bijv. sint-janskruid) binnen 1 week na inschrijving.
• Geneesmiddelen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A of CYP2C8, p-glycoproteïne (Pgp) of Bcrp-transporter omdat ze de concentraties van dabrafenib kunnen veranderen. De lijst kan worden gewijzigd op basis van opkomende gegevens; overweeg therapeutische vervangingen voor deze medicijnen. Patiënten moeten ten minste 1 week voorafgaand aan de inschrijving niet worden behandeld.
• Een voorgeschiedenis van bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie.
• De aanwezigheid van een andere medische of psychiatrische stoornis die, naar de mening van de behandelend arts, een contra-indicatie zou vormen voor het gebruik van de geneesmiddelen in dit protocol of de proefpersoon een onnodig risico op behandelingscomplicaties zou geven
• Zwangerschap of borstvoeding
• Een voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op ipilimumab of dabrafenib
• Elke reden waarom, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt niet zou moeten deelnemen