Ipilimumab og Dabrafenib i 1. linje Tx av uoperabelt stadium III/IV melanom

Inklusjonskriterier:

• For fase I: Lokalt avansert eller metastatisk BRAF V600E/K/R positivt melanom som enten er behandlingsnaivt eller behandlingserfarent. For sistnevnte kreves progresjon, eller stabil som beste respons, eller intoleranse overfor siste behandling. Tidligere behandlinger kan være lokale eller systemiske terapier. Det er ingen grenser for antall tidligere behandlinger. For alle pasienter trenger ikke sykdom å være målbar, men må være evaluerbar, som er definert som en eller flere lesjoner som er kjent for å være tilstede, men som ikke kan måles. f.eks: beinlesjoner, pleural effusjon, ascites.
• For fase I: For behandlingserfarne pasienter kreves følgende utvaskingsperioder før innmelding til studien: 2 uker utvasking etter tidligere lokal terapi (som strålebehandling eller intralesjonsbehandling), 4 uker utvasking etter cellegiftbehandling eller høydose interleukin-2, og 6 uker utvasking etter anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling. For all annen behandling som ikke er nevnt, vil en utvaskingsperiode på minst 5 halveringstider være nødvendig.
• For fase II: Histologisk diagnose av BRAF V600E/K melanom, ikke-opererbart stadium III eller stadium IV, i henhold til AJCC Staging Manual, 7. utgave, 2011. Må ha målbar sykdom, og ingen tidligere systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk melanom. Tidligere lokal terapi er tillatt. Tidligere systemisk behandling for enhver stadium III-sykdom som senere ble gjort til NED (ingen tegn på sykdom) ved kirurgi er tillatt med unntak av ipilimumab og BRAF-hemmere. Pasienter med resektabel sykdom som av en eller annen grunn ikke ønsker operasjon er også tillatt. Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i to dimensjoner med begge diametre større enn 1,0 cm. For CT/MR-evalueringer kreves en effektiv skivetykkelse på mindre enn eller lik 5 mm. For skivetykkelse større enn 5 mm, må begge diametrene være større enn eller lik 2,0 cm ved grunnlinjen.
• ECOG ytelsesstatus 0, 1 eller 2
• Negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling.
• Lab testresultater i henhold til protokoll WBC større/lik 2000/mm3 ANC større/lik 1200/mm3 Blodplater større/lik 1000000/mm2 Hemoglobin større/lik 9 gm/dL (kan transfunderes) Serumbilirubinnivåer mindre/ lik 1,5 mg/dL bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom.
• Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) mindre/lik 2,5 X øvre grense for normal alkalisk fosfatase mindre/lik 2,5 ganger øvre grense for normale Serumkreatininnivåer mindre/lik 1,5 mg/dL venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større eller lik nedre normalgrense ved ECHO Kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå å bli gravide og menn bør rådes til å ikke bli far til barn mens de får behandling med ipilimumab eller dabrafenib. Pasienter bør godta å bruke en passende prevensjonsmetode under studien.
• Alder over 18 år og uansett kjønn eller rase. Kunne gi informert samtykke og har signert et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med annen ikke-protokollbasert anti-kreftbehandling
• Tidligere systemiske behandlinger med enten ipilimumab eller en BRAF-hemmer (som vemurafenib eller dabrafenib).
• Tidligere lokal terapi innen 2 uker (for både fase I og II) eller tidligere systemisk terapi innen 4 uker etter oppstart av protokollbehandling (fase I).
• For fase II: Enhver tidligere systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk melanom. Tidligere lokal terapi som stråling eller intratumoral injeksjon er tillatt. Tidligere systemisk behandling for enhver stadium III sykdom som senere ble gjort til NED (ingen tegn på sykdom) ved kirurgi er tillatt.
• Hjernemetastaser (bortsett fra hvis alle kjente lesjoner tidligere ble behandlet med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi og lesjoner, hvis de fortsatt er tilstede, er bekreftet stabile i mer enn eller lik 2 uker før innmelding, og er asymptomatiske uten kortikosteroidbehov for mer enn eller likt til uker før randomisering, og ingen enzyminduserende antikonvulsiva i mer enn eller lik 2 uker før randomisering). Hjerne MR eller CT er nødvendig ved screening.
• Alle med en annen malignitet som forventes å kreve cytotoksisk kjemoterapi eller immunmodulerende terapi innen 3 måneder etter påmelding
• Eksisterende autoimmunitet: Historie med inflammatorisk tarmsykdom; historie med symptomatisk autoimmun sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]); motorisk nevropati anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom). Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn.
• Ingen samtidige systemiske kortikosteroider (eller andre systemiske immunsuppressiva), inkludert orale steroider (dvs. prednison, deksametason), kontinuerlig bruk av aktuelle steroidkremer eller -salver, eller oftalmologiske steroider. Hvis en pasient for øyeblikket tar kortikosteroider, bør behandlingen avbrytes to uker før oppstart av protokollbehandling. Sporadisk bruk av steroidinhalatorer er tillatt.
• Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, studielegemiddeladministrering eller vil svekke forsøkspersonens evne til å motta protokollbehandling.
• Enhver kjent positiv test for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon. Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Urtemedisiner (f.eks. johannesurt) innen 1 uke etter påmelding.
• Legemidler som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A eller CYP2C8, p-glykoprotein (Pgp) eller Bcrp-transporter fordi de kan endre dabrafenibkonsentrasjoner. Listen kan endres basert på nye data; vurdere terapeutiske erstatninger for disse medisinene. Pasienter må være ute av behandling i minst 1 uke før påmelding.
• En historie med kjent glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel.
• Tilstedeværelsen av andre medisinske eller psykiatriske lidelser som, etter den behandlende legens oppfatning, ville kontraindisere bruken av legemidlene i denne protokollen eller sette pasienten i overdreven risiko for behandlingskomplikasjoner
• Graviditet eller amming
• En historie med en alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor ipilimumab eller dabrafenib
• Enhver grunn til at pasienten etter etterforskeren ikke skal delta