Ипилимумаб и дабрафениб в терапии 1-й линии нерезектабельной меланомы III/IV стадии

Критерии включения:

• Для фазы I: местно-распространенная или метастатическая BRAF V600E/K/R-положительная меланома, которая либо ранее не лечилась, либо ранее лечилась. Для последнего требуется прогрессирование или стабильный как лучший ответ, или непереносимость последнего лечения. Предыдущее лечение может быть местным или системным. Нет ограничений на количество предшествующих терапий. Для всех пациентов заболевание не должно поддаваться измерению, но должно поддаваться оценке, которая определяется как одно или несколько поражений, о наличии которых известно, но которые невозможно измерить. например: костные поражения, плевральный выпот, асцит.
• Для фазы I: для пациентов, получавших лечение, перед включением в исследование требуются следующие периоды вымывания: 2 недели вымывания после предшествующей местной терапии (такой как лучевая терапия или внутриочаговая терапия), 4 недели вымывания после цитотоксической терапии. или высокие дозы интерлейкина-2, и 6-недельное вымывание после терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1. Для всех других неупомянутых видов терапии потребуется период вымывания, составляющий не менее 5 периодов полувыведения.
• Для фазы II: гистологический диагноз меланомы BRAF V600E/K, неоперабельной стадии III или стадии IV, в соответствии с Руководством по стадированию AJCC, 7-е издание, 2011 г. Должен иметь измеримое заболевание и отсутствие предшествующего системного лечения местно-распространенной или метастатической меланомы. Допускается предшествующая местная терапия. Предшествующее системное лечение любого заболевания III стадии, которое впоследствии было переведено в НЭД (отсутствие признаков заболевания) хирургическим путем, разрешено, за исключением ипилимумаба и ингибиторов BRAF. Пациенты с операбельным заболеванием, которые по какой-либо причине не хотят операции, также допускаются. Поддающееся измерению заболевание определяется как минимум одно поражение, которое можно точно измерить в двух измерениях, оба диаметра которого превышают 1,0 см. Для оценки КТ/МРТ требуется эффективная толщина среза менее или равная 5 мм. Для толщины среза более 5 мм оба диаметра должны быть больше или равны 2,0 см на базовой линии.
• Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2
• Отрицательный тест на беременность у женщин детородного возраста в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
• Результаты лабораторных анализов в соответствии с протоколом. Лейкоциты больше/равны 2000/мм3 АНК больше/равны 1200/мм3 Тромбоциты больше/равны 1000 000/мм2 Гемоглобин больше/равны 9 г/дл (можно переливать) Уровень билирубина в сыворотке меньше/ равным 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.
• Уровень аспартаттрансаминазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) в сыворотке меньше/равен 2,5-кратному верхнему пределу нормы Щелочная фосфатаза меньше/равен 2,5-кратному верхнему пределу нормы больше или равно нижнему пределу нормы по данным ECHO Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности, а мужчинам следует рекомендовать не иметь ребенка во время лечения ипилимумабом или дабрафенибом. Пациенты должны дать согласие на использование соответствующего метода контроля над рождаемостью во время исследования.
• Возраст старше 18 лет, любого пола или расы. Способны предоставить информированное согласие и подписали утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Параллельная терапия с любой другой непротокольной противораковой терапией
• Предшествующее системное лечение ипилимумабом или ингибитором BRAF (например, вемурафенибом или дабрафенибом).
• Предварительная местная терапия в течение 2 недель (для обеих фаз I и II) или предшествующая системная терапия в течение 4 недель после начала лечения по протоколу (фаза I).
• Для фазы II: любая предшествующая системная терапия местно-распространенной или метастатической меланомы. Разрешена предварительная местная терапия, такая как облучение или внутриопухолевая инъекция. Разрешается предшествующее системное лечение любого заболевания III стадии, которое впоследствии было переведено в НЭД (отсутствие признаков заболевания) хирургическим путем.
• Метастазы в головной мозг (за исключением случаев, когда все известные поражения ранее лечились с помощью хирургического вмешательства или стереотаксической радиохирургии, а поражения, если они все еще присутствуют, подтверждены как стабильные в течение более или равного 2 неделям до включения в исследование и бессимптомные, без потребности в кортикостероидах в течение более или равного до нескольких недель до рандомизации и отсутствие фермент-индуцирующих противосудорожных препаратов в течение более или равного 2 неделям до рандомизации). При скрининге требуется МРТ или КТ головного мозга.
• Любой со вторым злокачественным новообразованием, которому, как ожидается, потребуется цитотоксическая химиотерапия или иммуномодулирующая терапия в течение 3 месяцев после регистрации.
• Ранее существовавший аутоиммунитет: воспалительное заболевание кишечника в анамнезе; история симптоматического аутоиммунного заболевания (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); моторная невропатия аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре). К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Запрещается одновременный прием системных кортикостероидов (или других системных иммунодепрессантов), включая пероральные стероиды (т. преднизон, дексаметазон), постоянное использование местных стероидных кремов или мазей или офтальмологических стероидов. Если субъект в настоящее время принимает кортикостероиды, лечение следует прекратить за две недели до начала терапии по протоколу. Допускается эпизодическое использование стероидных ингаляторов.
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, введением исследуемого препарата, или могут ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию.
• Любой известный положительный тест на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Травяные лекарственные средства (например, зверобой) в течение 1 недели после зачисления.
• Препараты, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A или CYP2C8, переносчика p-гликопротеина (Pgp) или Bcrp, поскольку они могут изменять концентрацию дабрафениба. Список может быть изменен на основе новых данных; рассмотреть возможность терапевтической замены этих препаратов. Пациенты должны прекратить лечение как минимум за 1 неделю до включения в исследование.
• Известный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в анамнезе.
• Наличие любого другого медицинского или психического расстройства, которое, по мнению лечащего врача, могло бы противопоказать использование препаратов, указанных в данном протоколе, или подвергнуть субъекта неоправданному риску осложнений лечения.
• Беременность или кормление грудью
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на ипилимумаб или дабрафениб в анамнезе.
• Любая причина, по которой, по мнению исследователя, пациент не должен участвовать