Utilisation d'anti-TNFα pendant la chirurgie élective du pied et de la cheville chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

A. CONCEPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'un essai prospectif randomisé multicentrique. Les patients seront randomisés en deux groupes. Les patients du groupe A poursuivront leur traitement anti-TNF pendant toute la période périopératoire. La médication anti-TNFα sera suspendue avant l'intervention chez les patients randomisés dans le groupe B. Ce design permettra de minimiser l'important biais de sélection qui affectait les études observationnelles précédemment menées sur ce sujet. Pour des raisons de sécurité, les patients et les évaluateurs ne seront pas informés du traitement.

B. LIEU DE RECHERCHE Compte tenu du nombre important de patients requis, nous prévoyons de mener une étude multicentrique. Cela nous permettra de recruter suffisamment de patients dans un délai raisonnable pour assurer une puissance suffisante à nos résultats. Le centre principal où seront recueillies les données est le CHU de Québec. D'autres centres au Canada seront invités à participer à l'étude pour un maximum de 10 centres.

C. INTERVENTION Médicaments Les patients randomisés dans le groupe A poursuivront leur traitement anti-TNFα sans modification pendant toute la période périopératoire. La chirurgie sera effectuée sans tenir compte du moment du traitement. Le temps écoulé entre la dernière administration d'anti-TNFα et la chirurgie sera néanmoins documenté.

Les patients randomisés dans le groupe B verront leur traitement anti-TNFα interrompu avant la chirurgie. Il n'y a pas de consensus sur le moment optimal de suspension des anti-TNFα avant la chirurgie. De nombreuses recommandations publiées suggèrent que la pharmacocinétique des différents médicaments anti-TNFα devrait être une considération importante dans la gestion périopératoire de ces médicaments. Différents auteurs ont suggéré que les thérapies anti-TNFα devraient être suspendues entre deux et cinq demi-vies avant la chirurgie. Un calendrier similaire a été utilisé dans les publications précédentes. Dans l'essai en cours, l'anti-TNFα sera suspendu trois demi-vies (± sept jours) avant la chirurgie. Tous les autres médicaments utilisés dans le traitement de la maladie (méthotrexate, hydroxychloroquine, corticostéroïde, etc.) seront documentés et poursuivis en période périopératoire. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) seront suspendus sept jours avant l'intervention et seront repris en postopératoire. L'anti-TNFα sera redémarré une fois la cicatrisation terminée.

Chirurgie

Toutes les chirurgies seront effectuées par des chirurgiens orthopédistes expérimentés. Les techniques chirurgicales seront déterminées par le chirurgien traitant et ne feront pas l'objet d'une randomisation. Aux fins d'analyse, les chirurgies seront subdivisées en chirurgies avec et sans implants permanents. Il sera également réparti entre les chirurgies de l'avant-pied, du médio-pied, de l'arrière-pied et de la cheville. L'utilisation d'antibiotiques prophylactiques sera normalisée comme suit :

• Céphalexine 2g IV avant l'incision ou,
• Clindamycine 600 mg IV avant l'incision si le patient est allergique à la céphalexine D. RANDOMISATION La randomisation sera complétée dès que les critères d'inclusion et d'exclusion seront vérifiés et que le patient aura donné son consentement éclairé. Les patients seront randomisés dans le groupe de traitement A ou B. La randomisation sera effectuée par blocs de 10 en utilisant le site Web Randomizer.org. Des blocs de 10 enveloppes numérotées, scellées et opaques seront envoyées aux centres participants.

E. CALENDRIER DE SUIVI Les patients seront suivis pendant un an après la chirurgie. Il y aura une visite avant la chirurgie et cinq visites de suivi à deux semaines, six semaines, trois mois, six mois et 12 mois après la chirurgie.

F. CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Nous avons calculé la taille de l'échantillon nécessaire pour tester l'équivalence entre les deux groupes avec une puissance statistique de 80 % et une erreur de type I (alpha) de 5 %. Le taux d'infection observé après chirurgie du pied et de la cheville chez les patients atteints de PR est très variable dans la littérature [46]. Aux fins du calcul de la taille de l'échantillon, nous avons utilisé un taux d'infection de 5 % et considéré qu'un risque relatif de 2 était cliniquement significatif.

N1 = N2 = 2*((1,96+0,845)/0,05)^2*0,05*(1-0,05) = 299

Considérant un taux de perdus de vue de 15 %, nous avons conclu qu'un échantillon de 660 patients, 330 dans chaque groupe de traitement, nous fournirait des résultats pertinents.

G. ANALYSE STATISTIQUE Analyse descriptive Les données démographiques et les caractéristiques cliniques de base obtenues seront analysées. Pour chaque variable continue, la moyenne, la médiane, l'écart-type ainsi que les valeurs maximales et minimales vont être présentées pour chaque groupe. Pour la variable catégorielle, les fréquences et les proportions vont être présentées. Toutes ces variables vont être comparées entre les deux groupes à l'aide du test T de Student pour les variables continues et du test du Chi-carré pour les variables catégorielles.

Analyse principale L'analyse principale des résultats sera effectuée à l'aide du test du chi carré. Le risque relatif d'infection macroscopique du site opératoire (ISO) entre les deux groupes sera calculé. Le risque relatif sera également ajusté à l'aide d'une analyse de régression multivariée qui tiendra compte des variables démographiques pertinentes. Le modèle inclura, mais ne sera pas limité, aux variables qui sont statistiquement différentes entre les deux groupes. Les résultats secondaires liés à la poussée de la maladie, à la mauvaise cicatrisation des plaies et au taux de réintervention seront également analysés à l'aide du test du chi carré. Un modèle de régression linéaire avec des mesures répétées sera utilisé pour comparer les améliorations des scores fonctionnels entre les deux groupes.

Une analyse en sous-groupe sera effectuée. Ils comprendront une analyse par type de chirurgie, par utilisation d'implants permanents, par niveau d'activité de base de la maladie et par type d'anti-TNFα utilisé.

Analyse intermédiaire Une analyse intermédiaire sera effectuée au milieu de la période de recrutement pour rechercher une différence significative dans le résultat principal entre les deux groupes. L'analyse aura lieu lorsque 330 patients auront été suivis pendant au moins six semaines après la chirurgie. Sur la base des résultats obtenus, une décision d'interrompre l'essai pourrait éventuellement être prise par le comité de sécurité.