Užívání anti-TNFα při elektivní operaci chodidla a kotníku u pacientů s revmatoidní artritidou

A. NÁVRH STUDIE Toto je prospektivní randomizovaná multicentrická studie. Pacienti budou randomizováni do dvou skupin. Pacienti ve skupině A budou pokračovat v léčbě anti-TNF během celého perioperačního období. Anti-TNFα medikace bude před operací pozastavena u pacientů randomizovaných ve skupině B. Tento design nám umožní minimalizovat důležité zkreslení výběru, které ovlivňovalo dříve provedené observační studie na toto téma. Kvůli obavám o bezpečnost nebudou pacienti a hodnotitelé vůči léčbě zaslepeni.

B. VÝZKUMNÁ LOKALITA Vzhledem k velkému počtu potřebných pacientů plánujeme provést multicentrickou studii. To nám umožní získat dostatek pacientů v rozumném časovém rámci, abychom zajistili dostatečný výkon pro naše výsledky. Hlavním centrem, kde budou data shromažďována, je CHU de Québec. Ostatní centra v Kanadě budou vyzvána k účasti ve studii pro maximálně 10 center.

C. INTERVENCE Medikace Pacienti randomizovaní do skupiny A budou pokračovat v léčbě anti-TNFα nezměněni během celého perioperačního období. Operace bude provedena bez ohledu na načasování ošetření. Čas, který uplynul mezi posledním podáním anti-TNFa a chirurgickým zákrokem, bude nicméně dokumentován.

U pacientů randomizovaných do skupiny B bude jejich anti-TNFα terapie před operací přerušena. Neexistuje shoda ohledně optimálního načasování suspenze anti-TNFα před operací. Mnoho publikovaných doporučení naznačuje, že farmakokinetika různých anti-TNFα léků by měla být důležitým hlediskem při peroperační léčbě těchto léků. Různí autoři navrhli, že anti-TNFα terapie by měla být pozastavena mezi dvěma až pěti poločasy před operací. Podobné načasování bylo použito v předchozích publikacích. V současné studii bude anti-TNFa pozastaveno tři poločasy (± sedm dní) před operací. Všechny ostatní medikace používané v léčbě onemocnění (methotrexát, hydroxychlorochin, kortikosteroid atd.) budou zdokumentovány a budou pokračovat v perioperačním období. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) budou vysazeny sedm dní před operací a budou znovu podávány po operaci. Anti-TNFα bude restartována, jakmile bude dokončeno hojení rány.

Chirurgická operace

Všechny operace budou prováděny zkušenými ortopedy. Operační techniky určí ošetřující chirurg a nebudou podléhat randomizaci. Pro účely analýzy budou operace rozděleny na operace s permanentními implantáty a bez nich. Bude také rozdělena mezi operace předních, středních, zadních a kotníků. Použití profylaktických antibiotik bude standardizováno takto:

• Cephalexin 2g IV před řezem nebo,
• Clindamycin 600 mg IV před řezem, pokud je pacient alergický na cefalexin D. RANDOMIZACE Randomizace bude dokončena, jakmile budou ověřena kritéria pro zařazení a vyloučení a pacient dá informovaný souhlas. Pacienti budou randomizováni do léčebné skupiny A nebo B. Randomizace bude provedena v blocích po 10 pomocí webové stránky Randomizer.org. Zúčastněným centrům budou zaslány bloky po 10 číslovaných, zapečetěných a neprůhledných obálek.

E. PLÁN NÁSLEDUJÍCÍHO PLÁNOVÁNÍ Pacienti budou sledováni po dobu jednoho roku po operaci. Bude jedna návštěva před operací a pět následných návštěv za dva týdny, šest týdnů, tři měsíce, šest měsíců a 12 měsíců po operaci.

F. VÝPOČET VELIKOSTI VZORKU Vypočítali jsme velikost vzorku potřebnou k testování ekvivalence mezi dvěma skupinami se statistickou silou 80 % a chybou typu I (alfa) 5 %. Pozorovaný výskyt infekce po operaci nohy a kotníku u pacientů s RA se v literatuře velmi liší [46]. Pro účely výpočtu velikosti vzorku jsme použili 5% míru infekce a považovali jsme relativní riziko 2 za klinicky významné.

N1 = N2 = 2*((1,96+0,845)/0,05)^2*0,05*(1-0,05) = 299

Vezmeme-li v úvahu 15% míru ztráty při sledování, došli jsme k závěru, že relevantní výsledky nám poskytne vzorek 660 pacientů, 330 v každé léčebné skupině.

G. STATISTICKÁ ANALÝZA Popisná analýza Budou analyzována získaná demografická data a základní klinické charakteristiky. Pro každou spojitou proměnnou bude pro každou skupinu uveden průměr, medián, směrodatná odchylka a také maximální a minimální hodnoty. U kategoriální proměnné budou uvedeny frekvence a proporce. Všechny tyto proměnné budou mezi oběma skupinami porovnány pomocí Studentova T-testu pro spojité proměnné a Chí-kvadrát testu pro kategorické proměnné.

Hlavní analýza Hlavní analýza výsledků bude provedena pomocí testu Chí-kvadrát. Bude vypočteno relativní riziko hrubé infekce v místě chirurgického zákroku (SSI) mezi těmito dvěma skupinami. Relativní riziko bude také upraveno pomocí vícerozměrné regresní analýzy, která vezme v úvahu relevantní demografické proměnné. Model bude zahrnovat, ale nebude omezen na proměnné, které se mezi těmito dvěma skupinami statisticky liší. Sekundární výsledky týkající se vzplanutí onemocnění, špatného hojení ran a četnosti reoperací budou také analyzovány pomocí Chi-kvadrát testu. K porovnání zlepšení funkčního skóre mezi těmito dvěma skupinami bude použit lineární regresní model s opakovanými měřeními.

Bude provedena analýza podskupin. Budou zahrnovat analýzu podle typu operace, podle použití permanentních implantátů, podle základní úrovně aktivity onemocnění a podle typu použitého anti-TNFα.

Průběžná analýza V polovině období náboru bude provedena průběžná analýza, aby se zjistil významný rozdíl v primárním výsledku mezi těmito dvěma skupinami. Analýza proběhne, když bude sledováno 330 pacientů po dobu nejméně šesti týdnů po operaci. Na základě získaných výsledků by mohla bezpečnostní komise případně rozhodnout o přerušení procesu.