Stosowanie anty-TNFα podczas planowej operacji stopy i stawu skokowego u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

A. PROJEKT BADANIA Jest to prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie. Pacjenci zostaną losowo podzieleni na dwie grupy. Pacjenci z grupy A będą kontynuować leczenie anty-TNF przez cały okres okołooperacyjny. Leki anty-TNFα zostaną wstrzymane przed operacją u pacjentów zrandomizowanych do grupy B. Ten projekt pozwoli nam zminimalizować istotny błąd selekcji, który miał wpływ na wcześniej przeprowadzone badania obserwacyjne na ten temat. Ze względów bezpieczeństwa pacjenci i oceniający nie będą zaślepieni co do leczenia.

B. MIEJSCE BADAŃ Biorąc pod uwagę dużą liczbę wymaganych pacjentów, planujemy przeprowadzić badanie wieloośrodkowe. Umożliwi nam to rekrutację wystarczającej liczby pacjentów w rozsądnych ramach czasowych, aby zapewnić wystarczającą moc naszych wyników. Głównym ośrodkiem, w którym gromadzone będą dane, jest CHU de Québec. Inne ośrodki w Kanadzie zostaną zaproszone do udziału w badaniu dla maksymalnie 10 ośrodków.

C. INTERWENCJA Leki Pacjenci przydzieleni losowo do grupy A będą kontynuować leczenie anty-TNFα bez zmian przez cały okres okołooperacyjny. Operacja zostanie przeprowadzona bez uwzględnienia terminu zabiegu. Mimo to czas, jaki upłynął między ostatnim podaniem anty-TNFα a operacją, zostanie udokumentowany.

Pacjenci przydzieleni losowo do grupy B będą mieli przerwaną terapię anty-TNFα przed operacją. Nie ma zgody co do optymalnego czasu podania zawiesiny anty-TNFα przed operacją. Wiele opublikowanych wytycznych sugeruje, że farmakokinetyka różnych leków anty-TNFα powinna być ważnym czynnikiem w okołooperacyjnym leczeniu tych leków. Różni autorzy sugerowali, że terapie anty-TNFα powinny być zawieszone między dwoma a pięcioma okresami półtrwania przed operacją. Podobny timing zastosowano w poprzednich publikacjach. W obecnym badaniu anty-TNFα zostanie zawieszony na trzy okresy półtrwania (± siedem dni) przed operacją. Wszystkie inne leki stosowane w leczeniu choroby (metotreksat, hydroksychlorochina, kortykosteroid itp.) będą dokumentowane i kontynuowane w okresie okołooperacyjnym. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) zostaną zawieszone na siedem dni przed operacją i wznowione po operacji. Anty-TNFα zostanie wznowione po zakończeniu gojenia się ran.

Chirurgia

Wszystkie operacje będą wykonywane przez doświadczonych chirurgów ortopedów. Techniki chirurgiczne zostaną określone przez chirurga prowadzącego i nie będą podlegać randomizacji. Do celów analizy operacje zostaną podzielone na operacje ze stałymi implantami i bez nich. Zostanie również podzielony na operacje przodostopia, śródstopia, tyłostopia i kostki. Stosowanie profilaktycznych antybiotyków zostanie znormalizowane w następujący sposób:

• Cephalexin 2g IV przed nacięciem lub,
• Klindamycyna 600 mg dożylnie przed nacięciem, jeśli pacjent jest uczulony na cefaleksynę D. RANDOMIZACJA Randomizacja zostanie zakończona, gdy tylko zostaną zweryfikowane kryteria włączenia i wyłączenia, a pacjent wyrazi świadomą zgodę. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy terapeutycznej A lub B. Randomizacja zostanie przeprowadzona w blokach po 10 przy użyciu strony internetowej Randomizer.org. Bloki 10 ponumerowanych, zapieczętowanych i nieprzezroczystych kopert zostaną wysłane do uczestniczących ośrodków.

E. HARMONOGRAM KONTROLI Pacjenci będą obserwowani przez rok po operacji. Odbędzie się jedna wizyta przed operacją i pięć wizyt kontrolnych po dwóch tygodniach, sześciu tygodniach, trzech miesiącach, sześciu miesiącach i 12 miesiącach po operacji.

F. OBLICZANIE WIELKOŚCI PRÓBY Obliczyliśmy wielkość próby potrzebną do zbadania równoważności między dwiema grupami z mocą statystyczną 80% i błędem typu I (alfa) wynoszącym 5%. Obserwowana częstość infekcji po operacjach stopy i stawu skokowego u pacjentów z RZS jest bardzo zróżnicowana w piśmiennictwie [46]. W celu obliczenia wielkości próby zastosowaliśmy 5% wskaźnik infekcji i uznaliśmy względne ryzyko wynoszące 2 za klinicznie istotne.

N1 = N2 = 2*((1,96+0,845)/0,05)^2*0,05*(1-0,05) = 299

Biorąc pod uwagę odsetek osób, które straciły czas na obserwację na poziomie 15%, doszliśmy do wniosku, że próba 660 pacjentów, po 330 w każdej grupie terapeutycznej, dostarczy nam odpowiednich wyników.

G. ANALIZA STATYSTYCZNA Analiza opisowa Przeanalizowane zostaną uzyskane dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka kliniczna. Dla każdej zmiennej ciągłej przedstawiona zostanie średnia, mediana, odchylenie standardowe oraz wartości maksymalne i minimalne dla każdej grupy. Dla zmiennej kategorycznej zostaną przedstawione częstości i proporcje. Wszystkie te zmienne zostaną porównane między dwiema grupami przy użyciu testu t-Studenta dla zmiennych ciągłych i testu chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych.

Analiza główna Główna analiza wyników zostanie przeprowadzona za pomocą testu chi-kwadrat. Zostanie obliczone względne ryzyko zakażenia miejsca operowanego (ZMO) między dwiema grupami. Względne ryzyko zostanie również skorygowane za pomocą wielowymiarowej analizy regresji, która uwzględni odpowiednie zmienne demograficzne. Model będzie obejmował między innymi zmienne, które różnią się statystycznie między dwiema grupami. Wtórne wyniki związane z zaostrzeniem choroby, słabym gojeniem się ran i odsetkiem reoperacji również zostaną przeanalizowane za pomocą testu chi-kwadrat. Model regresji liniowej z powtarzanymi pomiarami zostanie wykorzystany do porównania poprawy wyników funkcjonalnych między dwiema grupami.

Przeprowadzona zostanie analiza podgrup. Obejmą one analizę według rodzaju zabiegu chirurgicznego, zastosowania stałych implantów, wyjściowego poziomu aktywności choroby i rodzaju zastosowanego anty-TNFα.

Analiza tymczasowa Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona w połowie okresu rekrutacji w celu wyszukania znaczących różnic w pierwotnym wyniku między dwiema grupami. Analiza zostanie przeprowadzona, gdy 330 pacjentów będzie obserwowanych przez co najmniej sześć tygodni po operacji. Na podstawie uzyskanych wyników decyzja o przerwaniu próby mogłaby zostać ostatecznie podjęta przez komisję ds. bezpieczeństwa.