Verwendung von Anti-TNFα während elektiver Fuß- und Knöcheloperationen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

A. STUDIENDESIGN Dies ist eine prospektive, randomisierte, multizentrische Studie. Die Patienten werden in zwei Gruppen randomisiert. Patienten in Gruppe A werden ihre Anti-TNF-Behandlung während der gesamten perioperativen Phase fortsetzen. Anti-TNFα-Medikamente werden vor der Operation bei Patienten, die in Gruppe B randomisiert wurden, ausgesetzt. Dieses Design wird es uns ermöglichen, die wichtige Auswahlverzerrung zu minimieren, die die zuvor zu diesem Thema durchgeführten Beobachtungsstudien beeinflusst hat. Aus Sicherheitsgründen werden Patienten und Gutachter für die Behandlung nicht verblindet.

B. STANDORT DER FORSCHUNG In Anbetracht der hohen erforderlichen Patientenzahl planen wir die Durchführung einer multizentrischen Studie. Dies wird es uns ermöglichen, genügend Patienten in einem angemessenen Zeitrahmen zu rekrutieren, um eine ausreichende Aussagekraft für unsere Ergebnisse sicherzustellen. Das Hauptzentrum, in dem die Daten gesammelt werden, ist das CHU de Québec. Andere Zentren in Kanada werden eingeladen, an der Studie für maximal 10 Zentren teilzunehmen.

C. INTERVENTION Medikation Patienten, die in Gruppe A randomisiert wurden, werden ihre Anti-TNFα-Behandlung während der gesamten perioperativen Phase unverändert fortsetzen. Die Operation wird ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Behandlung durchgeführt. Die Zeit zwischen der letzten Anti-TNFα-Gabe und der Operation wird dennoch dokumentiert.

Bei Patienten, die in Gruppe B randomisiert wurden, wird ihre Anti-TNFα-Therapie vor der Operation unterbrochen. Es besteht kein Konsens über den optimalen Zeitpunkt der Anti-TNFα-Suspension vor der Operation. Viele veröffentlichte Leitlinien legen nahe, dass die Pharmakokinetik der verschiedenen Anti-TNFα-Medikamente eine wichtige Überlegung bei der perioperativen Behandlung dieser Medikamente sein sollte. Verschiedene Autoren schlugen vor, dass Anti-TNFα-Therapien zwei bis fünf Halbwertszeiten vor der Operation ausgesetzt werden sollten. In früheren Veröffentlichungen wurde ein ähnliches Timing verwendet. In der aktuellen Studie wird Anti-TNFα drei Halbwertszeiten (± sieben Tage) vor der Operation ausgesetzt. Alle anderen zur Behandlung der Erkrankung eingesetzten Medikamente (Methotrexat, Hydroxychloroquin, Corticosteroid etc.) werden dokumentiert und in der perioperativen Phase fortgeführt. Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAID) werden sieben Tage vor der Operation ausgesetzt und postoperativ wieder aufgenommen. Anti-TNFα wird neu gestartet, sobald die Wundheilung abgeschlossen ist.

Operation

Alle Operationen werden von erfahrenen orthopädischen Chirurgen durchgeführt. Die Operationstechniken werden vom behandelnden Chirurgen festgelegt und unterliegen keiner Randomisierung. Operationen werden für Analysezwecke in Operationen mit und ohne dauerhafte Implantate unterteilt. Es wird auch zwischen Vorfuß-, Mittelfuß-, Rückfuß- und Sprunggelenksoperationen unterschieden. Der prophylaktische Einsatz von Antibiotika wird wie folgt standardisiert:

• Cephalexin 2 g i.v. vor dem Einschnitt oder
• Clindamycin 600 mg i.v. vor der Inzision, wenn der Patient allergisch gegen Cephalexin D ist. RANDOMISIERUNG Die Randomisierung wird abgeschlossen, sobald die Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft wurden und der Patient sein Einverständnis nach Aufklärung gegeben hat. Die Patienten werden in die Behandlungsgruppe A oder B randomisiert. Die Randomisierung erfolgt in 10er-Blöcken über die Website Randomizer.org. Blöcke von 10 nummerierten, versiegelten und undurchsichtigen Umschlägen werden an die teilnehmenden Zentren gesendet.

E. FOLLOW-UP-ZEITPLAN Die Patienten werden für ein Jahr nach der Operation nachbeobachtet. Es gibt einen Besuch vor der Operation und fünf Nachsorgebesuche zwei Wochen, sechs Wochen, drei Monate, sechs Monate und 12 Monate nach der Operation.

F. BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE Wir haben die Stichprobengröße berechnet, die erforderlich ist, um die Äquivalenz zwischen den beiden Gruppen mit einer statistischen Trennschärfe von 80 % und einem Fehler 1. Art (Alpha) von 5 % zu testen. Die beobachtete Infektionsrate nach Fuß- und Sprunggelenkoperationen bei RA-Patienten variiert in der Literatur stark [46]. Für die Berechnung der Stichprobengröße haben wir eine Infektionsrate von 5 % verwendet und ein relatives Risiko von 2 als klinisch signifikant angesehen.

N1 = N2 = 2*((1,96+0,845)/0,05)^2*0,05*(1-0,05) = 299

Angesichts einer Lost-to-Follow-up-Rate von 15 % kamen wir zu dem Schluss, dass eine Stichprobe von 660 Patienten, 330 in jeder Behandlungsgruppe, uns relevante Ergebnisse liefern würde.

G. STATISTISCHE ANALYSE Deskriptive Analyse Demografische Daten und erhaltene klinische Basischarakteristika werden analysiert. Für jede kontinuierliche Variable werden für jede Gruppe der Mittelwert, der Median, die Standardabweichung sowie die Maximal- und Minimalwerte dargestellt. Für kategoriale Variablen werden die Häufigkeiten und Anteile dargestellt. Alle diese Variablen werden zwischen den beiden Gruppen unter Verwendung des Student-T-Tests für kontinuierliche Variablen und des Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen verglichen.

Hauptanalyse Die Hauptergebnisanalyse wird mit dem Chi-Quadrat-Test durchgeführt. Das relative Brutto-Infektionsrisiko an der Operationsstelle (SSI) zwischen den beiden Gruppen wird berechnet. Das relative Risiko wird auch mithilfe einer multivariaten Regressionsanalyse angepasst, die relevante demografische Variablen berücksichtigt. Das Modell wird die Variablen umfassen, die sich statistisch zwischen den beiden Gruppen unterscheiden, ist aber nicht darauf beschränkt. Sekundäre Ergebnisse im Zusammenhang mit Krankheitsaufflammen, schlechter Wundheilung und Reoperationsrate werden ebenfalls mit dem Chi-Quadrat-Test analysiert. Ein lineares Regressionsmodell mit wiederholten Messungen wird verwendet, um die Verbesserungen der funktionellen Werte zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen.

Es wird eine Untergruppenanalyse durchgeführt. Sie werden eine Analyse nach Art des chirurgischen Eingriffs, nach Verwendung von Dauerimplantaten, nach Ausgangsniveau der Krankheitsaktivität und nach Art des verwendeten Anti-TNFα umfassen.

Zwischenanalyse Eine Zwischenanalyse wird in der Mitte des Rekrutierungszeitraums durchgeführt, um nach einem signifikanten Unterschied im primären Ergebnis zwischen den beiden Gruppen zu suchen. Die Analyse wird stattfinden, wenn 330 Patienten nach der Operation mindestens sechs Wochen lang beobachtet wurden. Auf der Grundlage der erhaltenen Ergebnisse könnte der Sicherheitsausschuss schließlich eine Entscheidung treffen, die Studie zu unterbrechen.