Применение анти-ФНОα во время плановых операций на стопе и голеностопном суставе у пациентов с ревматоидным артритом

А. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это проспективное рандомизированное многоцентровое исследование. Пациенты будут рандомизированы на две группы. Пациенты в группе А будут продолжать лечение анти-ФНО в течение всего периоперационного периода. Лечение анти-TNFα будет приостановлено перед операцией у пациентов, рандомизированных в группу B. Такой дизайн позволит нам свести к минимуму важную погрешность отбора, которая влияла на обсервационные исследования, ранее проводившиеся по этой теме. Из соображений безопасности пациенты и оценщики не будут слепы к лечению.

B. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Принимая во внимание большое количество пациентов, мы планируем провести многоцентровое исследование. Это позволит нам набрать достаточное количество пациентов в разумные сроки, чтобы обеспечить достаточную мощность наших результатов. Основным центром, где будут собираться данные, является CHU de Québec. Другие центры в Канаде будут приглашены для участия в исследовании максимум в 10 центрах.

C. ВМЕШАТЕЛЬСТВО Лекарство Пациенты, рандомизированные в группу А, будут продолжать лечение анти-ФНОα без изменений в течение всего периоперационного периода. Операция будет проводиться независимо от сроков лечения. Тем не менее, время, прошедшее между последним введением анти-TNFα и операцией, должно быть задокументировано.

Пациентам, рандомизированным в группу B, будет прервана терапия против TNFα перед операцией. Нет единого мнения об оптимальном времени введения анти-ФНО-α суспензии перед операцией. Во многих опубликованных руководствах предполагается, что фармакокинетика различных препаратов против TNFα должна быть важным фактором при периоперационном ведении этих препаратов. Различные авторы предложили приостановить терапию анти-TNFα между двумя и пятью периодами полувыведения перед хирургическим вмешательством. Подобные сроки использовались в предыдущих публикациях. В текущем испытании действие анти-TNFα будет приостановлено за три периода полувыведения (± семь дней) до операции. Все другие препараты, используемые для лечения заболевания (метотрексат, гидроксихлорохин, кортикостероиды и др.), будут документированы и продолжены в периоперационном периоде. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) будет приостановлен за семь дней до операции и возобновлен после операции. Анти-TNFα будет перезапущен после завершения заживления раны.

Операция

Все операции будут выполнять опытные хирурги-ортопеды. Хирургические методы будут определяться лечащим хирургом и не подлежат рандомизации. В целях анализа операции будут подразделяться на операции с постоянными имплантатами и без них. Он также будет разделен на операции на передней, средней и задней частях стопы и голеностопном суставе. Использование профилактических антибиотиков будет стандартизировано следующим образом:

• Цефалексин 2 г внутривенно перед разрезом или,
• Клиндамицин 600 мг внутривенно перед разрезом, если у пациента аллергия на цефалексин D. РАНДОМИЗАЦИЯ Рандомизация будет завершена, как только будут проверены критерии включения и исключения, и пациент даст информированное согласие. Пациенты будут рандомизированы в группу лечения A или B. Рандомизация будет проводиться блоками по 10 с использованием веб-сайта Randomizer.org. Блоки из 10 пронумерованных, запечатанных и непрозрачных конвертов будут отправлены в участвующие центры.

E. РАСПИСАНИЕ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ Пациенты будут наблюдаться в течение одного года после операции. Будет проведено одно посещение перед операцией и пять последующих посещений через две недели, шесть недель, три месяца, шесть месяцев и 12 месяцев после операции.

F. РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ Мы рассчитали размер выборки, необходимый для проверки эквивалентности между двумя группами, со статистической мощностью 80% и ошибкой первого рода (альфа) 5%. Наблюдаемая частота инфекций после операций на стопе и голеностопном суставе у пациентов с РА сильно различается в литературе [46]. Для расчета размера выборки мы использовали уровень инфицирования 5% и считали относительный риск, равный 2, клинически значимым.

N1 = N2 = 2*((1,96+0,845)/0,05)^2*0,05*(1-0,05) = 299

Принимая во внимание процент выбывших из-под наблюдения 15%, мы пришли к выводу, что выборка из 660 пациентов, по 330 в каждой группе лечения, даст нам соответствующие результаты.

G. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Описательный анализ Будут проанализированы демографические данные и полученные исходные клинические характеристики. Для каждой непрерывной переменной будут представлены среднее значение, медиана, стандартное отклонение, а также максимальное и минимальное значения для каждой группы. Для категориальной переменной будут представлены частоты и пропорции. Все эти переменные будут сравниваться между двумя группами с использованием Т-критерия Стьюдента для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат для категориальных переменных.

Основной анализ Основной анализ результатов будет проведен с использованием критерия хи-квадрат. Будет рассчитан относительный риск крупной инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ) между двумя группами. Относительный риск также будет скорректирован с помощью многомерного регрессионного анализа, в котором будут учитываться соответствующие демографические переменные. Модель будет включать, но не ограничиваться, переменными, которые статистически различаются между двумя группами. Вторичные исходы, связанные с обострением заболевания, плохим заживлением ран и частотой повторных операций, также будут проанализированы с использованием критерия хи-квадрат. Модель линейной регрессии с повторными измерениями будет использоваться для сравнения улучшений функциональных показателей между двумя группами.

Будет проведен анализ подгрупп. Они будут включать анализ по типу операции, использованию постоянных имплантатов, исходному уровню активности заболевания и типу используемого анти-ФНОα.

Промежуточный анализ Промежуточный анализ будет проводиться в середине периода найма, чтобы найти существенную разницу в первичном результате между двумя группами. Анализ будет проведен, когда 330 пациентов будут находиться под наблюдением в течение как минимум шести недель после операции. На основании полученных результатов решение о прекращении испытаний в конечном итоге может быть принято комитетом по безопасности.