Anti-TNFα-bruk under elektiv fot- og ankelkirurgi hos pasienter med revmatoid artritt

A. STUDIEDESIGN Dette er en prospektiv randomisert multisentrisk studie. Pasientene vil bli randomisert i to grupper. Pasienter i gruppe A vil fortsette sin anti-TNF-behandling under hele den perioperative perioden. Anti-TNFα-medisinering vil bli suspendert før operasjonen hos pasienter randomisert i gruppe B. Denne utformingen vil tillate oss å minimere den viktige seleksjonsskjevheten som påvirket de observasjonsstudiene som tidligere ble utført på dette emnet. På grunn av sikkerhetshensyn vil ikke pasienter og evaluatorer bli blindet for behandlingen.

B. FORSKNINGSPLASSERING Med tanke på det viktige antallet pasienter som kreves, planlegger vi å gjennomføre en multisentrisk studie. Dette vil tillate oss å rekruttere nok pasienter innen en rimelig tidsramme for å sikre tilstrekkelig kraft til resultatene våre. Hovedsenteret der dataene skal samles inn er CHU de Québec. Andre sentre i Canada vil bli invitert til å delta i studien for maksimalt 10 sentre.

C. INTERVENSJON Medisinering Pasienter randomisert til gruppe A vil fortsette sin anti-TNFα-behandling uendret gjennom hele den perioperative perioden. Kirurgi vil bli utført uten hensyn til tidspunktet for behandlingen. Tiden som har gått mellom siste anti-TNFα-administrasjon og operasjonen vil likevel bli dokumentert.

Pasienter randomisert til gruppe B vil få sin anti-TNFα-behandling avbrutt før operasjon. Det er ingen konsensus om det optimale tidspunktet for anti-TNFα-suspensjon før operasjon. Mange publiserte retningslinjer antyder at farmakokinetikken til de forskjellige anti-TNFα-medisinene bør være en viktig vurdering i den perioperative behandlingen av disse legemidlene. Ulike forfattere foreslo at anti-TNFα-terapier bør suspenderes mellom to og fem halveringstider før operasjon. Tilsvarende timing ble brukt i tidligere publikasjoner. I den nåværende studien vil anti-TNFα bli suspendert tre halveringstider (± syv dager) før operasjonen. Alle andre medisiner som brukes i behandling av sykdommen (metotreksat, hydroksyklorokin, kortikosteroid, etc.) vil bli dokumentert og videreført i den perioperative perioden. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) vil bli suspendert syv dager før operasjonen og vil bli restartet postoperativt. Anti-TNFα vil bli startet på nytt når sårheling er fullført.

Kirurgi

Alle operasjoner vil bli utført av eksperimenterte ortopediske kirurger. Kirurgiske teknikker vil bli bestemt av den behandlende kirurgen og vil ikke være gjenstand for randomisering. For analyseformål vil operasjoner deles inn i operasjoner med og uten permanente implantater. Det vil også deles mellom forfot-, mellomfot-, bakfot- og ankeloperasjoner. Bruk av profylaktisk antibiotika vil bli standardisert som følger:

• Cephalexin 2g IV før snittet eller,
• Klindamycin 600mg IV før snittet dersom pasienten er allergisk mot cephalexin D. RANDOMISERING Randomisering vil bli fullført så snart inklusjons- og eksklusjonskriteriene er verifisert og pasienten har gitt informert samtykke. Pasienter vil bli randomisert til behandlingsgruppe A eller B. Randomisering vil bli utført i blokker på 10 ved å bruke nettstedet Randomizer.org. Blokker med 10 nummererte, forseglede og ugjennomsiktige konvolutter vil bli sendt til de deltakende sentrene.

E. OPPFØLGINGSPLAN Pasientene vil bli fulgt i ett år etter operasjonen. Det skal være ett besøk før operasjon og fem oppfølgingsbesøk to uker, seks uker, tre måneder, seks måneder og 12 måneder etter operasjonen.

F. BEREGNING AV PRØVESTØRRELSE Vi beregnet prøvestørrelsen som trengs for å teste for ekvivalens mellom de to gruppene med en statistisk potens på 80 % og en type I feil (alfa) på 5 %. Den observerte infeksjonsraten etter fot- og ankelkirurgi hos RA-pasienter varierer sterkt i litteraturen [46]. For formålet med prøvestørrelsesberegningen brukte vi en infeksjonsrate på 5 % og vurderte en relativ risiko på 2 som klinisk signifikant.

N1 = N2 = 2*((1,96+0,845)/0,05)^2*0,05*(1-0,05) = 299

Tatt i betraktning en rate av tapt til oppfølging på 15 %, konkluderte vi med at et utvalg på 660 pasienter, 330 i hver behandlingsgruppe, ville gi oss relevante resultater.

G. STATISTISK ANALYSE Beskrivende analyse Demografiske data og kliniske grunnlinjekarakteristika vil bli analysert. For hver kontinuerlig variabel vil gjennomsnittet, medianen, standardavviket samt maksimums- og minimumsverdiene presenteres for hver gruppe. For kategorisk variabel vil frekvensene og proporsjonene bli presentert. Alle disse variablene skal sammenlignes mellom de to gruppene ved å bruke Students T-test for kontinuerlige variabler og Chi-kvadrattesten for kategoriske variabler.

Hovedanalyse Hovedresultatanalysen skal gjøres ved hjelp av chi-kvadrat-testen. Den relative risikoen for brutto kirurgisk infeksjon (SSI) mellom de to gruppene vil bli beregnet. Den relative risikoen vil også bli justert ved hjelp av en multivariat regresjonsanalyse som vil vurdere relevante demografiske variabler. Modellen vil inkludere, men vil ikke være begrenset til, variablene som er statistisk forskjellige mellom de to gruppene. Sekundære utfall relatert til sykdomsoppblussing, dårlig sårtilheling og reoperasjonshastighet vil også bli analysert ved hjelp av Chi-squared test. En lineær regresjonsmodell med gjentatte mål vil bli brukt for å sammenligne funksjonelle skårforbedringer mellom de to gruppene.

Undergruppeanalyse vil bli utført. De vil inkludere analyser etter type kirurgi, ved bruk av permanente implantater, etter baseline sykdomsaktivitetsnivå og etter type anti-TNFα som brukes.

Interimanalyse En interimsanalyse vil bli utført midt i rekrutteringsperioden for å se etter en signifikant forskjell i primærresultatet mellom de to gruppene. Analysen vil finne sted når 330 pasienter skal ha blitt fulgt i minst seks uker etter operasjonen. Basert på de oppnådde resultatene, kan en beslutning om å avbryte forsøket til slutt bli tatt av sikkerhetskomiteen.