Uso de anti-TNFα durante cirugía electiva de pie y tobillo en pacientes con artritis reumatoide

A. DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un ensayo multicéntrico prospectivo aleatorizado. Los pacientes serán aleatorizados en dos grupos. Los pacientes del Grupo A continuarán su tratamiento anti-TNF durante todo el perioperatorio. La medicación anti-TNFα se suspenderá antes de la cirugía en los pacientes aleatorizados del Grupo B. Este diseño nos permitirá minimizar el importante sesgo de selección que estaba afectando a los estudios observacionales realizados anteriormente sobre este tema. Debido a preocupaciones de seguridad, los pacientes y los evaluadores no estarán cegados al tratamiento.

B. LOCALIZACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN Considerando el importante número de pacientes requeridos, se planea realizar un estudio multicéntrico. Esto nos permitirá reclutar suficientes pacientes en un período de tiempo razonable para garantizar suficiente poder para nuestros resultados. El centro principal donde se recopilarán los datos es el CHU de Québec. Se invitará a otros centros en Canadá a participar en el estudio para un máximo de 10 centros.

C. INTERVENCIÓN Medicación Los pacientes aleatorizados al Grupo A continuarán su tratamiento anti-TNFα sin cambios durante todo el período perioperatorio. La cirugía se realizará sin tener en cuenta el momento del tratamiento. No obstante, se documentará el tiempo transcurrido entre la última administración de anti-TNFα y la cirugía.

A los pacientes aleatorizados al Grupo B se les interrumpirá la terapia anti-TNFα antes de la cirugía. No hay consenso sobre el momento óptimo de suspensión de anti-TNFα antes de la cirugía. Muchas guías publicadas sugieren que la farmacocinética de los diferentes medicamentos anti-TNFα debe ser una consideración importante en el manejo perioperatorio de estos medicamentos. Diferentes autores sugirieron que las terapias anti-TNFα deberían suspenderse entre dos y cinco vidas medias antes de la cirugía. Se utilizó un tiempo similar en publicaciones anteriores. En el ensayo actual, el anti-TNFα se suspenderá tres semividas (± siete días) antes de la cirugía. Todos los demás medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad (metotrexato, hidroxicloroquina, corticosteroides, etc.) se documentarán y continuarán en el período perioperatorio. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se suspenderán siete días antes de la cirugía y se reiniciarán en el postoperatorio. El anti-TNFα se reiniciará una vez que se complete la cicatrización de la herida.

Cirugía

Todas las cirugías serán realizadas por cirujanos ortopédicos experimentados. Las técnicas quirúrgicas serán determinadas por el cirujano tratante y no estarán sujetas a aleatorización. Para efectos de análisis, las cirugías se subdividirán en cirugías con y sin implantes permanentes. También se dividirá entre cirugías de antepié, mediopié, retropié y tobillo. El uso de antibióticos profilácticos se estandarizará de la siguiente manera:

• Cefalexina 2g IV antes de la incisión o,
• Clindamicina 600 mg IV antes de la incisión si el paciente es alérgico a la cefalexina D. ALEATORIZACIÓN La aleatorización se completará tan pronto como se verifiquen los criterios de inclusión y exclusión y el paciente haya dado su consentimiento informado. Los pacientes serán asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento A o B. La asignación aleatoria se realizará en bloques de 10 utilizando el sitio web Randomizer.org. Se enviarán bloques de 10 sobres numerados, cerrados y opacos a los centros participantes.

E. PROGRAMA DE SEGUIMIENTO Los pacientes serán seguidos durante un año después de la cirugía. Habrá una visita antes de la cirugía y cinco visitas de seguimiento a las dos semanas, seis semanas, tres meses, seis meses y 12 meses después de la cirugía.

F. CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA Calculamos el tamaño de la muestra necesario para probar la equivalencia entre los dos grupos con un poder estadístico del 80% y un error tipo I (alfa) del 5%. La tasa de infección observada después de la cirugía de pie y tobillo en pacientes con AR varía mucho en la literatura [46]. A los efectos del cálculo del tamaño de la muestra, utilizamos una tasa de infección del 5 % y consideramos un riesgo relativo de 2 como clínicamente significativo.

N1 = N2 = 2*((1,96+0,845)/0,05)^2*0,05*(1-0,05) = 299

Considerando una tasa de pérdida de seguimiento del 15%, concluimos que una muestra de 660 pacientes, 330 en cada grupo de tratamiento, nos proporcionaría resultados relevantes.

G. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Análisis descriptivo Se analizarán los datos demográficos y las características clínicas basales obtenidas. Para cada variable continua, se presentarán la media, la mediana, la desviación estándar y los valores máximo y mínimo para cada grupo. Para la variable categórica se presentarán las frecuencias y proporciones. Todas estas variables se van a comparar entre los dos grupos mediante la prueba de la t de Student para variables continuas y la prueba de Chi-cuadrado para variables categóricas.

Análisis principal El análisis de los resultados principales se realizará mediante la prueba de Chi-cuadrado. Se calculará el riesgo relativo de infección macroscópica del sitio quirúrgico (ISQ) entre los dos grupos. El riesgo relativo también se ajustará mediante un análisis de regresión multivariable que considerará variables demográficas relevantes. El modelo incluirá, pero no se limitará, a las variables que son estadísticamente diferentes entre los dos grupos. Los resultados secundarios relacionados con el brote de la enfermedad, la mala cicatrización de heridas y la tasa de reoperación también se analizarán mediante la prueba de chi-cuadrado. Se utilizará un modelo de regresión lineal con medidas repetidas para comparar las mejoras en las puntuaciones funcionales entre los dos grupos.

Se realizará un análisis de subgrupos. Incluirán análisis por tipo de cirugía, por uso de implantes permanentes, por nivel basal de actividad de la enfermedad y por tipo de anti-TNFα utilizado.

Análisis intermedio Se realizará un análisis intermedio en el punto medio del período de reclutamiento para buscar una diferencia significativa en el resultado primario entre los dos grupos. El análisis tendrá lugar cuando 330 pacientes hayan sido seguidos durante al menos seis semanas después de la cirugía. Con base en los resultados obtenidos, el comité de seguridad podría eventualmente tomar la decisión de interrumpir el ensayo.