Anti-TNFα-gebruik tijdens electieve voet- en enkelchirurgie bij patiënten met reumatoïde artritis

A. ONDERZOEKOPZET Dit is een prospectief gerandomiseerd multicentrisch onderzoek. Patiënten worden gerandomiseerd in twee groepen. Patiënten in groep A zullen hun anti-TNF-behandeling gedurende de hele perioperatieve periode voortzetten. Anti-TNFα-medicatie zal voorafgaand aan de operatie worden opgeschort bij patiënten gerandomiseerd in groep B. Dit ontwerp zal ons in staat stellen de belangrijke selectiebias te minimaliseren die van invloed was op de eerder uitgevoerde observationele studies over dit onderwerp. Vanwege veiligheidsoverwegingen zullen patiënten en beoordelaars niet blind zijn voor de behandeling.

B. ONDERZOEKSLOCATIE Gezien het grote aantal patiënten dat nodig is, zijn we van plan een multicentrische studie uit te voeren. Dit stelt ons in staat om binnen een redelijk tijdsbestek voldoende patiënten te rekruteren om ervoor te zorgen dat onze resultaten voldoende kracht hebben. Het belangrijkste centrum waar de gegevens worden verzameld, is de CHU de Québec. Andere centra in Canada zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek voor maximaal 10 centra.

C. INTERVENTIE Medicatie Patiënten gerandomiseerd naar groep A zullen hun anti-TNFα-behandeling ongewijzigd voortzetten gedurende de gehele perioperatieve periode. Chirurgie wordt uitgevoerd zonder rekening te houden met de timing van de behandeling. De tijd die is verstreken tussen de laatste anti-TNFα-toediening en de operatie zal niettemin worden gedocumenteerd.

Bij patiënten die zijn gerandomiseerd naar groep B, wordt de anti-TNFα-therapie onderbroken vóór de operatie. Er is geen consensus over de optimale timing van anti-TNFα-suspensie vóór de operatie. Veel gepubliceerde richtlijnen suggereren dat de farmacokinetiek van de verschillende anti-TNFα-medicijnen een belangrijke overweging zou moeten zijn bij de perioperatieve behandeling van deze geneesmiddelen. Verschillende auteurs suggereerden dat anti-TNFα-therapieën tussen twee en vijf halfwaardetijden voorafgaand aan de operatie moeten worden opgeschort. Vergelijkbare timing werd gebruikt in eerdere publicaties. In de huidige proef zal anti-TNFα drie halfwaardetijden (± zeven dagen) voorafgaand aan de operatie worden opgeschort. Alle andere medicijnen die worden gebruikt bij de behandeling van de ziekte (methotrexaat, hydroxychloroquine, corticosteroïden, enz.) zullen worden gedocumenteerd en voortgezet in de perioperatieve periode. Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) zullen zeven dagen voorafgaand aan de operatie worden stopgezet en postoperatief opnieuw worden gestart. Anti-TNFα wordt opnieuw gestart zodra de wondgenezing is voltooid.

Chirurgie

Alle operaties worden uitgevoerd door ervaren orthopedisch chirurgen. Chirurgische technieken worden bepaald door de behandelend chirurg en zijn niet onderhevig aan randomisatie. Voor analysedoeleinden worden operaties onderverdeeld in operaties met en zonder blijvende implantaten. Het zal ook worden verdeeld over voorvoet-, middenvoet-, achtervoet- en enkeloperaties. Het gebruik van profylactische antibiotica wordt als volgt gestandaardiseerd:

• Cephalexin 2g IV vóór de incisie of,
• Clindamycine 600 mg intraveneus voor de incisie als de patiënt allergisch is voor cefalexine D. RANDOMISATIE De randomisatie zal worden voltooid zodra de inclusie- en exclusiecriteria zijn geverifieerd en de patiënt geïnformeerde toestemming heeft gegeven. Patiënten worden gerandomiseerd naar behandelingsgroep A of B. Randomisatie wordt uitgevoerd in blokken van 10 met behulp van de website Randomizer.org. Blokken van 10 genummerde, verzegelde en ondoorzichtige enveloppen worden naar de deelnemende centra gestuurd.

E. OPVOLGSCHEMA Patiënten worden gedurende één jaar na de operatie gevolgd. Er zal één bezoek zijn voor de operatie en vijf vervolgbezoeken op twee weken, zes weken, drie maanden, zes maanden en 12 maanden na de operatie.

F. STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING We berekenden de steekproefomvang die nodig is om te testen op equivalentie tussen de twee groepen met een statistisch vermogen van 80% en een type I-fout (alfa) van 5%. Het waargenomen infectiepercentage na voet- en enkelchirurgie bij RA-patiënten varieert sterk in de literatuur [46]. Voor de berekening van de steekproefomvang gebruikten we een infectiepercentage van 5% en beschouwden we een relatief risico van 2 als klinisch significant.

N1 = N2 = 2*((1,96+0,845)/0,05)^2*0,05*(1-0,05) = 299

Rekening houdend met een percentage van lost to follow-up van 15%, concludeerden we dat een steekproef van 660 patiënten, 330 in elke behandelingsgroep, ons relevante resultaten zou opleveren.

G. STATISTISCHE ANALYSE Beschrijvende analyse Demografische gegevens en verkregen klinische basiskenmerken zullen worden geanalyseerd. Voor elke continue variabele worden voor elke groep het gemiddelde, de mediaan, de standaarddeviatie en de maximale en minimale waarden gepresenteerd. Voor categorische variabelen worden de frequenties en verhoudingen gepresenteerd. Al deze variabelen zullen worden vergeleken tussen de twee groepen met behulp van Student's T-test voor continue variabelen en de Chi-kwadraat-test voor categorische variabelen.

Hoofdanalyse De hoofduitkomstanalyse wordt gemaakt met behulp van de Chi-kwadraattoets. Het relatieve risico van grove postoperatieve wondinfectie (SSI) tussen de twee groepen wordt berekend. Het relatieve risico zal ook worden aangepast met behulp van een multivariate regressieanalyse die rekening houdt met relevante demografische variabelen. Het model omvat, maar is niet beperkt tot, de variabelen die statistisch verschillend zijn tussen de twee groepen. Secundaire uitkomsten met betrekking tot het opflakkeren van de ziekte, slechte wondgenezing en het aantal heroperaties zullen ook worden geanalyseerd met behulp van de Chi-kwadraat-test. Een lineair regressiemodel met herhaalde metingen zal worden gebruikt om functionele scoreverbeteringen tussen de twee groepen te vergelijken.

Er zal een subgroepanalyse worden uitgevoerd. Ze omvatten analyses per type operatie, per gebruik van permanente implantaten, per uitgangsniveau van de ziekteactiviteit en per type anti-TNFα dat wordt gebruikt.

Tussentijdse analyse Halverwege de wervingsperiode wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd om te zoeken naar een significant verschil in de primaire uitkomst tussen de twee groepen. De analyse vindt plaats als 330 patiënten minimaal zes weken na de operatie zijn gevolgd. Op basis van de verkregen resultaten zou uiteindelijk door de veiligheidscommissie een beslissing kunnen worden genomen om de proef te onderbreken.