Étude de conduction cardiaque contrôlée par placebo et moxifloxacine de GSK2140944 chez des volontaires sains

Critère d'intégration:

• Homme ou femme âgé de 18 à 55 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé
• En bonne santé tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur estime et documente que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Poids corporel >= 50 kilogrammes (kg) et indice de masse corporelle compris entre 19 et 31 kilogrammes/mètre carré (kg/m^2) (inclus).
• Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme confirmé par un test sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine négatif), n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :
• Potentiel non reproductif défini comme :
• Femmes préménopausées présentant l'un des éléments suivants : ligature des trompes documentée, procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale, hystérectomie, ovariectomie bilatérale documentée.
• Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée. Pour confirmer le statut postménopausique, un échantillon de sang pour l'hormone folliculo-stimulante (FSH) simultanée > 40 milli-unités internationales par millilitre (mlU/mL) et l'estradiol < 40 picogramme/millilitre (pg/mL) (< 147 picomole/litre [pmol /L]) est confirmatoire. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut postménopausique avant l'inscription à l'étude.
• Potentiel de reproduction et accepte de suivre l'une des options répertoriées ci-dessous dans la liste modifiée GSK des méthodes hautement efficaces pour éviter la grossesse chez les femmes à potentiel de reproduction (FRP) à partir de 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à au moins 7 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et la fin de la visite de suivi.
• Cette liste ne s'applique pas aux FRP avec des partenaires de même sexe, lorsqu'il s'agit de leur mode de vie préféré et habituel ou pour les sujets qui sont et continueront de s'abstenir de rapports péno-vaginaux sur le long terme et de manière persistante.
• Implant sous-cutané contraceptif qui répond aux critères d'efficacité de la procédure opératoire standard (SOP), y compris un taux <1 % d'échec par an, comme indiqué sur l'étiquette du produit, dispositif intra-utérin ou système intra-utérin qui répond aux critères d'efficacité de la SOP, y compris un taux <1 % de échec par an, comme indiqué sur l'étiquette du produit, contraceptif oral, combiné ou progestatif seul, progestatif injectable, anneau vaginal contraceptif, patchs contraceptifs percutanés, stérilisation du partenaire masculin avec documentation de l'azoospermie avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et ce l'homme est le seul partenaire pour ce sujet.
• Ces méthodes de contraception autorisées ne sont efficaces que lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente, correcte et conformément à l'étiquette du produit. L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception.
• Capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit dans le protocole, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et dans le protocole
• Alanine aminotransférase (ALT) et bilirubine <1,5 × limite supérieure de la plage normale (LSN). La bilirubine isolée > 1,5 × LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %. Un test répété pour confirmer le résultat est acceptable.
• Paramètres de laboratoire de potassium, calcium et magnésium sériques dans les limites normales lors du dépistage et de l'enregistrement.

Critère d'exclusion:

• Antécédents/preuves d'arythmie (par exemple, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré, fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, bradycardie sinusale symptomatique, rythme jonctionnel) ou maladie ou procédure cardiaque cliniquement significative (régurgitation de la valve mitrale, souffle cardiaque, angine de poitrine/ischémie , anomalies cardiaques congénitales, chirurgie de pontage aortocoronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée). Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie et antécédents familiaux de syndrome du QT long).
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Toute affection cliniquement significative du SNC (par exemple, convulsions), cardiaque, pulmonaire, métabolique, rénale, hépatique ou gastro-intestinale ou antécédent de telles affections qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent exposer le sujet à un risque inacceptable en tant que participant à ce essai ou peut interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
• Antécédents de photosensibilité aux quinolones.
• Utilisation d'un antibiotique systémique dans les 30 jours suivant le dépistage.
• Antécédents confirmés à vie de diarrhée à C. difficile
• Antécédents de rupture spontanée du tendon
• Antécédents de tabagisme ou d'utilisation de produits contenant de la nicotine dans les 3 mois suivant le dépistage ou une cotinine urinaire positive indiquant le tabagisme lors du dépistage.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme une consommation hebdomadaire moyenne de> 14 verres pour les hommes ou> 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 grammes d'alcool : 12 onces liquides (fl oz) (360 millilitres [mL]) de bière, 5 fl oz (150 ml) de vin ou 1,5 fl oz (45 ml) d'eau distillée à 80 degrés esprits.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs composants ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, contre-indique la participation du sujet potentiel.
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine (si l'unité de recherche clinique utilise l'héparine pour maintenir la perméabilité de la canule IV).
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage ou un anticorps positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Un test d'urine positif pour les drogues d'abus lors du dépistage ou au jour -1 ; test d'urine positif pour l'alcool (ou test respiratoire à l'alcool) dans les 24 heures suivant toute dose de l'étude.
• Critères d'exclusion pour le dépistage et l'ECG de base (un seul test répété est autorisé pour déterminer l'éligibilité) : fréquence cardiaque : <40 et >100 battements par minute (bpm) (pour les hommes), <45 et >100 bpm (pour les femmes) ; Intervalle PR<120 et >220 millisecondes (msec); Durée QRS<70 et >110 ms ; Intervalle QTcF > 450 msec.
• Preuve d'infarctus du myocarde antérieur (n'inclut pas les modifications du segment ST associées à la repolarisation).
• Toute anomalie de conduction (y compris, mais non spécifique, bloc de branche complet gauche ou droit, bloc auriculo-ventriculaire [deuxième degré ou plus], syndrome de Wolff-Parkinson-White), pauses sinusales > 3 secondes, tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue (> 3 battements ectopiques ventriculaires consécutifs), ou toute arythmie importante qui, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, interférera avec la sécurité du sujet individuel.
• Un résultat anormal de signification clinique dans le Holter de détection d'arythmie effectué le jour -2, qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du sujet ou interférerait avec les procédures ou les évaluations de l'étude sera exclu de l'étude. Les divulgations complètes seront examinées en détail et l'examen sera maintenu dans le cadre des documents sources du sujet. L'analyse des enregistrements Holter tiendra compte des éléments suivants :
• Fréquence cardiaque (brady- ou tachycardie significative, selon le jugement de l'investigateur)
• Rapports d'arythmie symptomatique (sauf extrasystoles isolées)
• Battements normaux et aberrants
• Nombre de contractions supraventriculaires, de contractions auriculaires prématurées, de contractions ventriculaires prématurées, de couplets, de triplés et de tachycardies ventriculaires
• Défauts de conduction auriculo-ventriculaire
• Fibrillation et flutter auriculaires
• La participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins de plus de 500 ml sur une période de 56 jours.
• Participation à un essai clinique dans lequel le sujet a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental (celui qui est le plus long).
• Exposition à plus de 4 nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.