Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierte Herzleitungsstudie von GSK2140944 bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

• Mann oder Frau zwischen 18 und einschließlich 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Gesund, wie von einem verantwortungsvollen und erfahrenen Arzt festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population darf nur eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist und dokumentiert, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt.
• Körpergewicht >= 50 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index im Bereich von 19 bis 31 Kilogramm/Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich).
• Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (wie durch einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin-Test bestätigt), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
• Nicht reproduktives Potenzial definiert als:
• Prämenopausale Frauen mit einem der folgenden Merkmale: Dokumentierte Tubenligatur, dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses, Hysterektomie, dokumentierte bilaterale Ovarektomie.
• Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe. Um den postmenopausalen Status zu bestätigen, wird eine Blutprobe für gleichzeitiges Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) > 40 Milli-Internationale Einheiten pro Milliliter (mlU/ml) und Östradiol < 40 Pikogramm/Milliliter (pg/ml) (< 147 Picomol/Liter [pmol /L]) ist bestätigend. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um den postmenopausalen Status vor der Aufnahme in die Studie bestätigen zu können.
• Reproduktives Potenzial und erklärt sich damit einverstanden, eine der Optionen zu befolgen, die unten in der GSK Modified List of Highly Effective Methods for Avoiding Pregnancy in Women of Reproductive Potential (FRP)-Anforderungen aufgeführt sind, ab 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und Abschluss des Nachsorgebesuchs.
• Diese Liste gilt nicht für FRP mit gleichgeschlechtlichen Partnern, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist, oder für Personen, die langfristig und dauerhaft auf Penis-Vaginalverkehr verzichten und dies auch weiterhin tun werden.
• Kontrazeptives subdermales Implantat, das die Wirksamkeitskriterien der Standardarbeitsanweisung (SOP) erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben, Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die Wirksamkeitskriterien der SOP erfüllt, einschließlich einer Rate von < 1 % von Versagen pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben, orale Kontrazeptiva, entweder kombiniert oder Gestagen allein, injizierbares Gestagen, kontrazeptiver Vaginalring, perkutane Verhütungspflaster, Sterilisation des männlichen Partners mit Dokumentation der Azoospermie vor Eintritt der weiblichen Probandin in die Studie, und dies männlich ist der einzige Partner für dieses Fach.
• Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.
• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung wie im Protokoll beschrieben abzugeben, was die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständnisformular und im Protokoll aufgeführt sind
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Bilirubin < 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN). Isoliertes Bilirubin > 1,5 × ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 % ist. Ein Wiederholungstest zur Bestätigung des Ergebnisses ist akzeptabel.
• Serum-Kalium-, Calcium- und Magnesium-Laborparameter innerhalb normaler Grenzen beim Screening und Check-in.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte/Beweis einer Arrhythmie (z. B. Herzblock zweiten oder dritten Grades, Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, symptomatische Sinusbradykardie, junktionaler Rhythmus) oder klinisch signifikante Herzerkrankung oder Eingriff (Mitralklappeninsuffizienz, Herzgeräusch, Angina/Ischämie). , angeborene Herzanomalien, Koronararterien-Bypassoperation oder perkutane transluminale Koronarangioplastie). Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie und Familienanamnese des Long-QT-Syndroms).
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Alle klinisch signifikanten ZNS- (z. B. Krampfanfälle), kardialen, pulmonalen, metabolischen, renalen, hepatischen oder GI-Zustände oder Vorgeschichte solcher Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt als Teilnehmer einem unannehmbaren Risiko aussetzen können Studien oder können die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
• Geschichte der Lichtempfindlichkeit gegenüber Chinolonen.
• Verwendung eines systemischen Antibiotikums innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening.
• Bestätigte lebenslange Vorgeschichte von C. difficile-Durchfall
• Spontane Sehnenruptur in der Anamnese
• Vorgeschichte des Rauchens oder der Verwendung von nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder ein positives Cotinin im Urin, das beim Screening auf Rauchen hinweist.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 14 Getränken für Männer oder > 7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 Gramm Alkohol: 360 Milliliter (ml) Bier, 150 ml Wein oder 45 ml 80-Proof Destillat Spirituosen.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors von GSK die Teilnahme des potenziellen Probanden kontraindizieren.
• Anamnestische Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder heparininduzierter Thrombozytopenie (wenn die klinische Forschungseinheit Heparin verwendet, um die Durchgängigkeit der IV-Kanüle aufrechtzuerhalten).
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder ein positiver Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Ein positiver Urintest auf Missbrauchsdrogen beim Screening oder am Tag -1; positiver Urintest auf Alkohol (oder Alkohol-Atemtest) innerhalb von 24 Stunden nach jeder Dosis in der Studie.
• Ausschlusskriterien für Screening und Baseline-EKG (ein einziger Wiederholungstest ist zur Bestimmung der Eignung zulässig): Herzfrequenz: < 40 und > 100 Schläge pro Minute (bpm) (für Männer), < 45 und > 100 bpm (für Frauen); PR-Intervall < 120 und > 220 Millisekunden (msec); QRS-Dauer < 70 und > 110 ms; QTcF-Intervall > 450 ms.
• Nachweis eines früheren Myokardinfarkts (ohne ST-Streckenveränderungen im Zusammenhang mit einer Repolarisation).
• Jede Überleitungsstörung (einschließlich, aber nicht spezifisch für einen linken oder rechten vollständigen Schenkelblock, einen atrioventrikulären Block [zweiten Grades oder höher], Wolff-Parkinson-White-Syndrom), Sinuspausen > 3 Sekunden, nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie (> 3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge) oder jede signifikante Arrhythmie, die nach Ansicht des Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK die Sicherheit des einzelnen Probanden beeinträchtigen wird.
• Ein anormaler Befund von klinischer Bedeutung bei der an Tag -2 durchgeführten Holter-Erkennung von Arrhythmien, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Probanden gefährden oder die Studienverfahren oder -bewertungen beeinträchtigen würde, wird von der Studie ausgeschlossen. Vollständige Offenlegungen werden im Detail überprüft und die Überprüfung wird als Teil der Quelldokumente des Subjekts beibehalten. Bei der Analyse der Holter-Aufzeichnungen wird Folgendes berücksichtigt:
• Herzfrequenz (erhebliche Brady- oder Tachykardie, basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes)
• Berichte über symptomatische Arrhythmie (außer isolierte Extrasystolen)
• Normale und abweichende Beats
• Anzahl der supraventrikulären Kontraktionen, vorzeitigen atrialen Kontraktionen, vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen, Couplets, Drillings und ventrikulären Tachykardien
• Atrioventrikuläre Leitungsstörungen
• Vorhofflimmern und Flattern
• Die Teilnahme an der Studie würde innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen.
• Teilnahme an einer klinischen Studie, bei der der Proband innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten hat: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als 4 neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.