Placebo en moxifloxacine gecontroleerd hartgeleidingsonderzoek van GSK2140944 bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw tussen 18 en 55 jaar oud, inclusief, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartmonitoring. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker van mening is en documenteert dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.
• Lichaamsgewicht >= 50 kilogram (kg) en body mass index binnen het bereik van 19 tot 31 kilogram/vierkante meter (kg/m^2) (inclusief).
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve serum bèta-humaan choriongonadotrofinetest), geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:
• Niet-reproductief potentieel gedefinieerd als:
• Premenopauzale vrouwen met een van de volgende: gedocumenteerde tubaligatie, gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale tubaire occlusie, hysterectomie, gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie.
• Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe. Om postmenopauzale status te bevestigen, een bloedmonster voor gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 milli-internationale eenheden per mililiter (mlU/ml) en estradiol <40 picogram/milliliter (pg/ml) (<147 picomol/liter [pmol /L]) is bevestigend. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.
• Reproductief potentieel en stemt ermee in om vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tot ten minste 7 dagen een van de opties te volgen die hieronder worden vermeld in de GSK-gewijzigde lijst van zeer effectieve methoden om zwangerschap bij vrouwen met vereisten voor voortplantingsvermogen (FRP) te voorkomen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel en voltooiing van het vervolgbezoek.
• Deze lijst is niet van toepassing op FRP met partners van hetzelfde geslacht, wanneer dit hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl is of voor proefpersonen die zich langdurig en aanhoudend onthouden van penis-vaginale geslachtsgemeenschap.
• Contraceptief subdermaal implantaat dat voldoet aan de effectiviteitscriteria van de standaard operatieprocedure (SOP), waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld op het productlabel, spiraaltje of intra-uterien systeem dat voldoet aan de SOP-effectiviteitscriteria, waaronder een percentage van <1% van falen per jaar, zoals vermeld op het productetiket, oraal anticonceptiemiddel, hetzij gecombineerd of alleen progestageen, injecteerbaar progestageen, anticonceptie vaginale ring, percutane anticonceptiepleisters, sterilisatie van de mannelijke partner met documentatie van azoöspermie voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, en dit man is de enige partner voor dat onderwerp.
• Deze toegestane anticonceptiemethoden zijn alleen effectief als ze consistent, correct en in overeenstemming met het productetiket worden gebruikt. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in het protocol, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier en in het protocol
• Alanine-aminotransferase (ALT) en bilirubine <1,5 × bovengrens van het normale bereik (ULN). Geïsoleerd bilirubine >1,5 × ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%. Een herhalingstest om het resultaat te bevestigen is acceptabel.
• Serumkalium-, calcium- en magnesiumlaboratoriumparameters binnen normale limieten bij screening en check-in.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis/bewijs van een aritmie (bijvoorbeeld tweede- of derdegraads hartblok, atriumfibrilleren, supraventriculaire tachycardie, symptomatische sinusbradycardie, junctionele ritme) of klinisch significante hartziekte of procedure (mitraalklepregurgitatie, hartgeruis, angina/ischemie aangeboren hartafwijkingen, coronaire bypassoperatie of percutane transluminale coronaire angioplastiek). Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. Hartfalen, hypokaliëmie en familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Elke klinisch significante aandoening van het CZS (bijv. epileptische aanvallen), hart-, long-, metabolische, nier-, lever- of maagdarmaandoeningen of een voorgeschiedenis van dergelijke aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een onaanvaardbaar risico kunnen opleveren als deelnemer aan deze onderzoek of kan de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen verstoren.
• Geschiedenis van lichtgevoeligheid voor chinolonen.
• Gebruik van systemisch antibioticum binnen 30 dagen na screening.
• Bevestigde levenslange geschiedenis van C. difficile diarree
• Geschiedenis van spontane peesruptuur
• Geschiedenis van roken of gebruik van nicotinebevattende producten binnen 3 maanden na screening of een positieve urine-cotinine indicatief voor roken bij screening.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje is gelijk aan 12 gram alcohol: 12 fluid ounces (fl oz) (360 milliliter [ml]) bier, 5 fl oz (150 ml) wijn of 1,5 fl oz (45 ml) 80-proof gedestilleerd geesten.
• Voorgeschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of componenten daarvan of een voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of de medische monitor van GSK, een contra-indicatie vormt voor deelname van de potentiële proefpersoon.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie (als de klinische onderzoekseenheid heparine gebruikt om de doorgankelijkheid van de IV-canule te behouden).
• Een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen vóór de studie of een positief hepatitis C-antilichaamresultaat binnen 3 maanden na screening of een positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam.
• Een positieve urinetest voor drugsmisbruik bij screening of op dag -1; positieve urinetest voor alcohol (of alcoholademtest) binnen 24 uur na een dosis in het onderzoek.
• Uitsluitingscriteria voor screening en baseline-ECG (een enkele herhalingstest is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt): Hartslag: <40 en >100 slagen per minuut (bpm) (voor mannen), <45 en >100 bpm (voor vrouwen); PR-interval<120 en >220 milliseconden (msec); QRS-duur<70 en >110 msec; QTcF-interval>450 msec.
• Bewijs van een eerder myocardinfarct (exclusief ST-segmentveranderingen geassocieerd met repolarisatie).
• Elke geleidingsafwijking (inclusief maar niet specifiek voor volledig bundeltakblok links of rechts, atrioventriculair blok [tweedegraads of hoger], Wolff-Parkinson-White-syndroom), sinuspauzes >3 seconden, niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (>3 seconden). opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen), of enige significante aritmie die, naar de mening van de onderzoeker en de medische monitor van GSK, de veiligheid van de individuele proefpersoon zal verstoren.
• Een abnormale bevinding van klinisch belang in de aritmiedetectie die Holter uitvoerde op dag -2, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen of de onderzoeksprocedures of -beoordelingen zou verstoren, wordt uitgesloten van het onderzoek. Volledige onthullingen zullen in detail worden beoordeeld en de beoordeling wordt bijgehouden als onderdeel van de brondocumenten van het onderwerp. Bij analyse van de Holter-opnamen wordt het volgende overwogen:
• Hartslag (significante brady- of tachycardie, gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker)
• Meldingen van symptomatische aritmie (behalve geïsoleerde extrasystolen)
• Normale en afwijkende beats
• Aantal supraventriculaire contracties, premature atriale contracties, premature ventriculaire contracties, coupletten, triolen en ventriculaire tachycardieën
• Atrioventriculaire geleidingsdefecten
• Boezemfibrilleren en flutter
• Deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen een periode van 56 dagen.
• Deelname aan een klinisch onderzoek waarin de proefpersoon een onderzoeksproduct heeft gekregen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct (welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan 4 nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.